Хронический миелолейкоз

Авторы:  А. Г. Туркина, Е. Ю. Челышева, Г. А. Гусарова, О. Ю. Виноградова, О. В. Лазарева, С. В. Кузнецов, Н. Д. Хорошко   (адаптация книги  Программное лечение заболеваний системы крови: Сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови / Под ред. В. Г. Савченко. — М.: Практика, 2012. — 1056 с.)

 

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — редкое заболевание. Заболевае мость составляет приблизительно 1:100 000 населения. Пик заболевае мости приходится на возраст 30—50 лет, около 30% составляют больные старше 60 лет. У детей ХМЛ встречается редко, составляя не более 2—5% числа всех лейкозов. В Российской Федерации в настоящее время, по данным Всероссийского регистра, насчитывается около 5000 больных ХМЛ.

Патогенетически ХМЛ представляет собой клональный миелопро лиферативный процесс, развивающийся в результате злокачествен ной трансформации в ранних гемопоэтических предшественниках [1]. Уникальная особенность ХМЛ — наличие специфического маркера в опухолевых клетках: транслокации t (9:22), так называемой филадель фийской хромосомы (Ph’хромосомы) и, соответственно, химерного онкогена BCRABL. Продукция BCRABLзависимой тирозинкиназы (протеин р210) играет ключевую роль в лейкозной трансформации клеток при ХМЛ. Эта тирозинкиназа обладает повышенной активно стью и регулирует сигналы, ответственные за клеточный рост, актива цию, дифференцировку, адгезию и апоптоз. Выявление Phхромосо мы либо гена BCRABL является обязательным для установления диаг ноза ХМЛ.

Внедрение в течение последнего десятилетия в клиническую практику специфических ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) привело к измене нию прогноза у больных ХМЛ. Целенаправленное, так называемое «тар гетное» воздействие, нацеленное на блокирование активности BCR ABLзависимой тирозинкиназы, позволяет значительно уменьшить опу холевую массу.

Применение ИТК привело к существенному повышению эффектив ности лечения, увеличению выживаемости больных ХМЛ с 3—4 лет до ≥ 15 лет, снижению частоты прогрессирования заболевания до продви нутых фаз. При этом подавляющее большинство пациентов способны вести обычную повседневную жизнь и трудовую деятельность.

Достижение цитогенетических и молекулярных ответов сделало обя зательной оценку эффективности терапии с помощью цитогенетическо го и молекулярногенетического исследования [2, 3]. Сроки достижения этих ответов, их полнота лежат в основе принятия решений о возможном изменении тактики лечения.

Стандартом терапии первой линии в настоящее время является има тиниба мезилат (Гливек®). Применение иматиниба в клинической практике в течение последних 8 лет позволило значительно повысить выживаемость больных ХМЛ. Общая выживаемость через 8 лет (соглас но результатам международного исследования IRIS [4]) составляет 85%, выживаемость без прогрессирования до фазы акселерации (ФА) и бласт ного криза (БК) — 92%. Частота прогрессирования болезни при длитель ной терапии иматинибом на 5—8м году составляет не более 0,5%. При получении большого молекулярного ответа (снижение транскрипта BCRABL более чем в 1000 раз по сравнению с исходным диагностиче ским уровнем) к 12му месяцу терапии в случае продолжения терапии прогрессирования заболевания в дальнейшем не отмечается. Вопрос об оптимальной длительности этого многолетнего лечения и возможности полной эрадикации опухолевого клона при ХМЛ в настоящее время ос тается открытым.

Однако у части пациентов (15—20%) с ХМЛ при терапии иматинибом клинически значимый эффект не достигается либо бывает потерян, то есть развивается первичная или вторичная резистентность. Также важ ной проблемой является непереносимость терапии иматинибом: токсич ность 3—4й степени и длительная токсичность 2й степени (по шкале NCIC CTC). Токсичность терапии иматинибом у части пациентов не по зволяет оптимизировать его дозу. Вынужденные перерывы в лечении при явлениях токсичности и нарушение принципа непрерывного и по стоянного воздействия на опухолевый клон могут привести к снижению эффективности терапии и способствовать прогрессированию заболева ния.

Второе поколение ингибиторов тирозинкиназ (ИТК2) — это препа раты, которые более активны в отношении воздействия на BCRABLпо ложительные клетки и способны преодолевать ряд биологически обу словленных механизмов резистентности к иматинибу [5, 6]. По данным международных многоцентровых клинических испытаний, применение ИТК2 позволяет значительно улучшить прогноз у пациентов с рези стентностью к иматинибу и/или его непереносимостью. В настоящее время есть обоснованные показания к переходу на терапию ИТК2 у ряда больных ХМЛ с неэффективностью или непереносимостью терапии иматинибом (около 25% от общего числа больных). В Российской Феде рации с 2008 г. в качестве препаратов второй линии при терапии ХМЛ за регистрированы ИТК2 нилотиниб и дазатиниб. С 2011 г. эти лекарствен ные средства зарегистрированы в нашей стране также в качестве препа ратов первой линии.

Учитывая ограниченный опыт использования ИТК2 в отечественной практике и их высокую стоимость, важно тщательно оценить эффектив ность применения новых препаратов. Регулярный контроль результатов терапии с помощью цитогенетических и молекулярногенетических ме тодов является обязательным условием достижения максимальной эф фективности лечения.

В данном протоколе представлен алгоритм диагностики и терапии больных ХМЛ ингибиторами тирозинкиназ первого и второго поколе ния, а также алгоритмы контроля эффективности терапии и монито ринга минимальной остаточной болезни. В основу рекомендаций лег ли собственный многолетний опыт ведения больных ХМЛ [7—12], ак туальные рекомендации Европейской организации по лечению лей козов (ELN) [13] и Национальной онкологической сети (NCCN) США.

Основными задачами данной схемы лечения являются:

1. Внедрение научно обоснованного алгоритма диагностики и терапииХМЛ с достижением максимального терапевтического эффекта и оп тимизации финансовых затрат.

2. Максимальное подавление опухолевой массы у больных ХМЛ присвоевременном и адекватном использовании ИТК1 и ИТК2.

3. Оценка эффективности терапии с учетом данных цитогенетическогои молекулярного мониторинга.

4. Улучшение качества оказания медицинской помощи каждому боль ному с целью увеличения продолжительности жизни, улучшения ее качества, полной социальной и трудовой реабилитации.

Авторы:  А. Г. Туркина, Е. Ю. Челышева, Г. А. Гусарова, О. Ю. Виноградова, О. В. Лазарева, С. В. Кузнецов, Н. Д. Хорошко

Диагностика хронического миелолейкоза

Предположить наличие ХМЛ возможно на основании следующих клиникогематологических данных: лейкоцитоз, миелоцитарный сдвиг, эозинофильнобазофильная ассоциация, анемия, тромбоцитоз или тром боцитопения, гепато и спленомегалия. Цитогенетические и молекуляр ногенетические исследования крови и костного мозга, выявляющие Phхромосому и/или слитный ген BCRABL, позволяют окончательно подтвердить или отвергнуть диагноз ХМЛ [14]. Важно понимать, что в случае отсутствия молекулярногенетических маркеров заболевания ди агноз ХМЛ не может быть подтвержден, даже при сходной клинической картине заболевания. Дальнейшая таргетная терапия ИТК обоснована только при наличии мишени воздействия.

1.1. Диагностика ХМЛ

Обязательные исследования

Жалобы, анамнез, объективный статус (размеры печенииселезенки).

Клинический анализ крови.

Стернальная пункция с подсчетом миелограммы.

Цитогенетическое исследование костного мозга (Gbanding). При от сутствии Phхромосомы (возможны скрытые транслокации) либо не достаточном количестве метафаз показано исследование методом флюоресцентной гибридизации in situ (FISH).

Количественная полимеразная цепная реакция (ПЦР) в реальном времени с оценкой результата по международной шкале IS — белок р210; в отсутствие р210 и клинических признаках ХМЛ и/или одно временном подтверждении диагноза цитогенетическим методом по казано определение более редких транскриптов р190 и р 230.

Исследования по показаниям

Цитохимическое исследование бластных клеток (только в фазе бласт ного криза).

Иммунофенотипирование бластных клеток (только в фазе бластного криза).

Определение мутаций киназного домена BCRABL методом прямого секвенирования (при диагностике — только у пациентов с дебютом в фазе акселерации или бластного криза).

HLAтипирование: у пациентов с дебютом в фазе акселерации или бластного криза; у детей и подростков моложе 20 лет; у больных с не благоприятными прогностическими факторами (группа высокого риска ХМЛ).

Ультразвуковое исследование (брюшной полости — печени, селезен ки, почек, поджелудочной железы; щитовидной железы; органов ма лого таза).

Трепанобиопсия с гистологическим исследованием костного мозга (с определением клеточности и степени фиброза).

Биохимические маркеры крови (общий билирубин + фракции, АСТ, АЛТ, ЛДГ, мочевая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, аль бумин, щелочная фосфатаза, электролиты — калий, натрий, кальций, фосфор, магний).

Определение групповой принадлежности крови (АВ0, резусфак тор).

ЭКГ стандартная в 12 отведениях.

Рентгенография грудной клетки.

Исследование крови на HBsAg, IgGантитела к вирусу гепатита C, ВИЧ типов 1 и 2, реакция Вассермана.

Анализ мочи по Нечипоренко, Зимницкому, проба Реберга (по пока заниям).

Эзофагогастродуоденоскопия.

Консультации врачейспециалистов (кардиолога, эндокринолога, гинеколога и т. п.).

Цитогенетические и молекулярно'цитогенетические исследования ко стного мозга являются основными методами диагностики. Выявление Phхромосомы и/или слитного гена BCRABL позволяют подтвердить или отвергнуть диагноз ХМЛ на 100%. У небольшой части (5—7%) боль ных ХМЛ могут наблюдаться вариантные маскированные и сложные транслокации, которые не диагностируются при стандартном цитогене тическом исследовании (СЦИ). FISH и молекулярногенетическое ис следование крови с помощью ПЦР позволяют установить диагноз ХМЛ, если изза вариантных транслокаций или отсутствия митозов с помощью СЦИ выявить Phхромосому не удалось. Эти методы могут быть приме нены и тогда, когда биологический материал для СЦИ не удается доста вить в цитогенетическую лабораторию в необходимые сроки изза транс портных обстоятельств.

1.2. Диагностика фаз и определение групп риска хронического миелолейкоза

В течении ХМЛ выделяют три фазы, отражающие степень прогресси рования заболевания:  хроническую фазу (ХФ); фазу акселерации (ФА); терминальную фазу бластной трансформации, или бластный криз (БК).

Заболевание может быть впервые диагностировано на любом этапе своего течения. У 90% больных на момент диагноза выявляется хрониче ская фаза ХМЛ; ее устанавливают на основании отсутствия какихлибо признаков фазы акселерации или бластного криза. При развитии рези стентности к терапии показаны повторное обследование и повторная оценка фаз с целью исключения или подтверждения прогрессирования и перехода заболевания в продвинутые фазы.

Больным с ХФ ХМЛ в дебюте болезни до начала терапии обязательно должна быть определена группа риска, которая рассчитывается на осно вании прогностически значимых характеристик и определяет риск про грессирования ХМЛ: низкий, промежуточный либо высокий. Совокуп ность критериев, характеризующих группы риска по системам J. E. Sokal, EURO и ГНЦ РАМН, представлена в Приложении 1.

Фаза акселерации устанавливается при наличии у больного хотя бы одного из следующих признаков:

15—29% бластных клеток в периферической крови / костном мозге; сумма бластов и промиелоцитов ≥ 30% (при этом бластов < 30%); количество базофилов в крови ≥ 20%; тромбоцитопения < 100 × 109/л, не связанная с терапией.

Бластный криз диагностируется при наличии в крови или в костном мозге ≥ 30% бластных клеток или при появлении экстрамедуллярных очагов кроветворения (кроме печени и селезенки).