Ph- миелопролиферативные заболевания

Авторы:   М. А. Соколова (адаптация книги  Программное лечение заболеваний системы крови: Сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови / Под ред. В. Г. Савченко. — М.: Практика, 2012. — 1056 с.)


Диагностика Ph- миелопролиферативных заболеваний

В 1951 г. Уильям Дамешек ввел термин «миелопролиферативные за болевания» (МПЗ) для обозначения истинной полицитемии (ИП) (poly cytaemia vera, эритремия), эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ), первич ного миелофиброза (ПМФ) (идиопатический миелофиброз, сублейке мический миелоз), а также хронического миелолейкоза (ХМЛ). Это предложение было основано на сходстве клинического фенотипа дан ных болезней и на гипотезе, что в их основе лежит генерализованная пролиферация клеток костного мозга, вызванная неизвестными стиму лами [1]. Выявление филадельфийской хромосомы (Ph) при ХМЛ в 1960 г. позволило объединить остальные три болезни в «классические» Phнегативные МПЗ.

Если идентификация генетического маркера BCR/ABL способство вала установлению точного молекулярного диагноза ХМЛ, то отсутст вие знаний о специфических генетических дефектах при BCR/ABLне гативных классических хронических МПЗ до недавнего времени при водило к постановке диагноза, основанного на сочетании гистологии костного мозга и ряда клинических и лабораторных данных. Такой ди агностический подход отделял клональную миелопролиферацию от ре активной пролиферации и нозологических форм хронических МПЗ.

Сейчас известно, что эти заболевания представляют собой гетероген ный комплекс клональных расстройств стволовых клеток, имеют раз личные клинические и цитоморфологические фенотипы и в известной степени значимые генетические дефекты. Они характеризуются повы шенной и эффективной пролиферацией одной—трех гемопоэтических клеточных линий в костном мозге, сопровождающейся увеличением тех или иных показателей периферической крови [2].

Аберрантные кариотипы выявляются только при 5—45%

BCR/ABLнегативных МПЗ, в зависимости от конкретного подтипа. При ПМФ наблюдается самый высокий уровень аберраций кариотипа — в 33—43% случаев, потом следует ИП (33—35% случаев), а при ЭТ кло нальные аномалии встречаются редко (< 5%). Почти все обычно наблю даемые аберрации, то есть 8+, 9+ или делеции 13q и 20q, могут быть об наружены. Среди множества аномалий кариотипа наиболее благоприят ными считаются делеции 13q и 20q. Хромосомные аномалии не являются специфичными для конкретных МПЗ, но способствуют определению прогноза МПЗ и их классификации [3].

Хромосомные изменения при различных формах МПЗ неодинаковы. При ИП чаще всего встречается 9+, затем следуют 8+ и делеция 20q. При

ПМФ аберрации более разнообразны: делеции 13q и 20q встречаются в

9% случаев, возможны структурные аномалии 1q и 5q, а также аномалии 7й хромосомы. При ЭТ хромосомные аномалии обнаруживают менее чем у 5% больных, чаще всего они представлены трисомией 9й хромосо мы. Недавние исследования показали, что потребность в трансфузиях в первый год после диагноза или присутствие более одной из следующих

  

цитогенетических аномалий — 8+, 9+, делеции 13q и 20q — характерны для пациентов с выживаемостью менее 5 лет [3].

Среди «классических» МПЗ истинная полицитемия и эссенциальная тромбоцитемия — относительно безобидные болезни, они не приводят к значительному сокращению продолжительности жизни по сравнению с контрольной популяцией. Средняя продолжительность жизни при ИП и ЭТ составляет около 10—15 лет. Напротив, ПМФ в большинстве случаев имеет тяжелое течение с продолжительностью жизни от 1—2 до 10 лет и более. ИП и ЭТ имеют несколько общих свойств: происхождение из мультипотентной гемопоэтической стволовой клетки, относительно нормальное созревание клеток и значительное сходство клинических проявлений. ПМФ имеет собственные, особые проявления. ИП и ЭТ способны эволюционировать в постполицитемический и посттромбо цитемический миелофиброз, а также в острый лейкоз; возможно разви тие бластной фазы заболевания.

Открытие мутации V617F в гене тирозинкиназы Jak2, которая встреча ется более чем у 95% пациентов с ИП и примерно у 60% пациентов с ЭТ и ПМФ, изменило наше понимание клинических и биологических свойств Phнегативных классических МПЗ [4]. Это открытие изменило диагно стические критерии, стратегии мониторинга и способы оценки ответа на лечение. Однако в лечении данных трех болезней изменений пока не про изошло.

ПосколькусовременнаятерапияИПиЭТнацеленанаснижениериска тромбоза, была создана классификация риска тромбоза при этих болез нях. В нескольких проспективных и ретроспективных клинических ис следованиях было установлено, что основными прогностическими фак торами тромботических осложнений при ИП и ЭТ служат возраст старше 60 лет и предшествующий тромбоз. Четкая связь между числом тромбоци тов и выраженными тромбозами отсутствует, а гипертромбоцитоз (≥1500×109/л)можетбытьобусловленприобретеннойболезньюфонВил лебранда и склонностью к кровоточивости. В исследовании ECLAP («Низкие дозы аспирина при ИП») не было выявлено никакой корреля ции между уровнем гематокрита выше 50% и частотой тромбозов [5].

Международная шкала оценки прогноза (IPSS) [6] использует пере менные, имеющиеся на момент постановки диагноза (табл. 1). После ус тановления диагноза МПЗ решения относительно лечения зависят от общего прогноза заболевания и риска тромботических осложнений. Па циенты с ИП и ЭТ относятся к группе высокого риска, если у них ранее были тромбозы или их возраст превышает 60 лет. Пациенты с числом тромбоцитов менее 1000 × 109/л, не имеющие ни одного из этих критери ев, относятся к группе низкого риска. В группу промежуточного риска попадают пациенты с ИП и ЭТ, не имеющие этих критериев, но имею щие факторы риска со стороны сердечнососудистой системы.

Прогностические переменные IPSS можно использовать для страти фикации пациентов в любой момент болезни (DIPSS — Динамическая международная шкала оценки прогноза). В упомянутом исследовании [6] наличие мутации V617F гена тирозинкиназы Jak2 не коррелировало Таблица 1. Международная шкала оценки прогноза при ПМФ (IPSS)

  

Неблагоприятные прогностические факторы

 

Возраст > 65 лет

 

Конституциональные симптомы

 

Гемоглобин < 100 г/л

 

Число лейкоцитов > 25 × 109/л

 

Бласты крови ≥ 1%

Примечание. На основании этих переменных образованы четыре группы риска: 0 — нет факторов (низкий риск); 1 — один фактор (промежуточный риск); 2 — два фактора (промежуточный риск); ≥ 3 — три или более фактора (высокий риск).

ни с выживаемостью, ни с оценкой по шкале IPSS. Другие исследователи показали уменьшение общей выживаемости у больных ПМФ с более вы сокой аллельной нагрузкой V617F.

Риск развития сосудистых осложнений и риск трансформации в мие лофиброз могут возникать в различные периоды МПЗ. Поэтому по мере улучшения терапевтических возможностей алгоритмы лечения будут претерпевать модификации.