Новости

«Цитокиновый шторм» при CAR T- терапии

«Цитокиновый шторм» при CAR T- терапии

Опубликовано: 06.04.2019

Первые результаты терапии модифицированными Т-клетками с химерным антигенным рецептором к CD19 (СAR-T) уже показали возможность достижения длительной ремиссии у пациентов с рецидивом или рефрактерным В-острым лимфобластным лейкозом. Наиболее значимое и жизнеугрожающее осложнение данной терапии – синдром «цитокинового шторма», развивается в результате гиперактивации иммунных клеток, индуцируемых CAR-T. Как правило, начальным проявлением «цитокинового шторма» является фебрильная лихорадка. В дальнейшем наблюдается повышенная проницаемость капилляров, что в результате приводит к гипоксии и гипотензии. В основе клинических проявлений «цитокинового шторма» лежит гиперактивация Т-клеток в ответ на избыточную продукцию воспалительных цитокинов (например, ИЛ-6). Использование тоцилизумаба или других антагонистов анти-ИЛ-6-рецепторов в настоящее время является стандартом терапии данного осложнения. Однако время начала терапии и продолжительность лечения остается до конца неясным. Развитие вспомогательной инфраструктуры в клиниках является необходимым для безопасного использования данной терапии. В настоящее время предпринимаются совместные усилия по согласованию определения и классификации синдрома «цитокинового шторма», с тем чтобы лучше понимать осложнения, связанные с токсичностью, как при создании CAR-T клеточного продукта, так и при проведении клинических испытаний, что позволит в дальнейшем разработать алгоритмы диагностики и лечения осложнений при CAR Т-терапии.

Использование детского протокола лечения острого лимфобластного лейкоза у подростков и молодых взрослых. Результаты исследования CALGB 10403

Использование детского протокола лечения острого лимфобластного лейкоза у подростков и молодых взрослых. Результаты исследования CALGB 10403

Опубликовано: 06.04.2019

Результаты ретроспективных исследований показали, что применение детских режимов химиотерапии у молодых взрослых с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) ассоциировано с лучшими результатами выживаемости. Данное проспективное исследование CALGB 10403 было направлено на определение эффективности педиатрических химиотерапевтических режимов у молодых взрослых с диагнозом ОЛЛ. Дозы химиопрепаратов и продолжительность курсов терапии были идентичны протоколу AALL0232, исследование Детской Онкологической Группы (Children's Oncology Group study AALL0232). Всего в данное исследование включено 318 пациентов, за период с 2007г. по 2012г. Из них 295 больных вошли в анализ. Медиана возраста составила 24 года (17-39 лет). Результаты данного исследования показали, что использование детских химиотерапевтических режимов является безопасным. Общая летальность, связанная с лечением, составила 3%; только 2 пациентов умерли после достижения ремиссии заболевания. Время бессобытийной выживаемости – 78,1 месяц, что более чем в два раза превышает исторический контроль в 30 месяцев. 3-летняя бессобытийная выживаемость составила 59% (95% CI, 54%-65%), 3-летняя общая выживаемость 73% (95% CI, 68%-78%). Ожирение и наличие Ph+ ассоциировались с неблагоприятными факторами риска и худшими результатами лечения. Результаты данного исследования показали, что использование детских протоколов лечения ОЛЛ у пациентов до 40 лет является эффективным, а также позволяет улучшить результаты выживаемости по сравнению с группой исторического контроля. Данное исследование может являться новым стандартом лечения молодых взрослых больных ОЛЛ. Исследование зарегистрировано как #NCT00558519, www.clinicaltrials.gov.

Роль гематокрита и новые факторы риска тромботических осложнений при эритроцитозе

Роль гематокрита и новые факторы риска тромботических осложнений при эритроцитозе

Опубликовано: 06.04.2019

В данном обзоре авторы рассматривают факторы риска тромботических осложнений у больных истиной полицитемией и эритроцитозом. Долгое время считалось, что определяющим фактором риска является повышение показателя гематокрита, что определяется увеличением эритроидной массы. В клинической практике основным дифференциально-диагностическим критерием эритремии и эритроцитоза остается повышение уровня гемоглобина и гематокрита. Было замечено, что тромботические осложнения наиболее часто встречаются у пациентов с Чувашским эритроцитозом и эритремией. Предполагается, что развитие тромбозов у таких пациентов связано с повышением гематокрита и повышенной вязкостью крови. При этом в большинстве случаев эритроцитозов тромботических осложнений не наблюдается совсем. Ряд исследований показал, что развитие тромбозов не зависит от показателя гематокрита у пациентов с наследственной формой эритроцитоза (Чувашский тип). У таких пациентов возрастает риск тромботических осложнений при флеботомии. Кроме того, у больных эритремией при проведении им флеботомии также возрастает риск тромботических осложнений по сравнению с пациентами, которым проводится химиотерапия. Наследственные и приобретенные причины, приводящие к эритремии и эритроцитозу, как правило, сопровождаются изменениями, происходящими на клеточном уровне, которые непосредственно влияют на развитие тромботических осложнений, независимо от показателя гематокрита. Актуальным является определение других факторов, нежели показатель гематокрита, которые определяют риски тромботических осложнений при данных заболеваниях. Определение этих предрасполагающих факторов при эритремии и эритроцитозе в дальнейшем поможет в создании и разработке рациональных таргетных методов терапии.

Двоякая роль макрофагов в противоопухолевом иммунном ответе

Двоякая роль макрофагов в противоопухолевом иммунном ответе

Опубликовано: 06.04.2019

Макрофаги являются важными иммунными клетками, которые выполняют защитную функцию. Однако в ряде случаев макрофаги могут индуцировать развитие нежелательных реакций. Эти реакции являются макрофагальным ответом на различные сигнальные изменения со стороны микроокружения, которые определяются как М1/М2 поляризация. Одним из механизмов резистентности опухоли к проводимой химио- или иммунотерапии является выработка ингибиторных цитокинов как самими опухолевыми клетками, так и макрофагами. Таким образом, терапевтическое воздействие на макрофаги или макрофагальные цитокины может быть потенциально высоко эффективным. Целью данного обзора является изучение патофизиологии и биологического поведения макрофагов при опухолевом процессе, взаимодействие их с микроокружением, особенно в условиях гипоксии, а также роль макрофагов в современной иммунотерапии.

Рандомизированное исследование по сравнению эффективности монотерапии ибрутинибом и комбинированной терапии ибрутиниб+ритуксимаб у пациентов с хроническим лимфолейкозом

Рандомизированное исследование по сравнению эффективности монотерапии ибрутинибом и комбинированной терапии ибрутиниб+ритуксимаб у пациентов с хроническим лимфолейкозом

Опубликовано: 01.04.2019

Ибрутиниб -ингбитор тирозинкиназы Брутона для приема внутрь, сегодня является терапией выбора у пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ). Целью данного рандомизированного исследования явилось определить является ли более эффективным проведением комбинированной терапии ибрутинибом в сочетании с ритуксимабом по сравнению с монотерапией ибрутинибом у пациентов с ХЛЛ. В исследование включены больные с ХЛЛ, которые нуждались в проведении им химиотерапии. Часть пациентов (n=104) получили терапию ибрутинибом по 420мг в сутки, 28-дневный курс терапии; другие (n=104) – в сочетании с ритуксимабом 375мг/м2 - еженедельно в 1й курс терапии, далее 1 раз за курс терапии, всего 6 курсов. Первичной конечной точкой являлась оценка беспрогрессивной выживаемости (БПВ) в группе пациентов, которым проводили «интенсифицированную терапию». В исследование включено 208 пациентов с ХЛЛ, из которых у 181 был констатирован рецидив заболевания, 27 больных из группы высокого риска (это пациенты с мутацией ТР53 или делецией 17р), которые ранее не получали терапию. Медиана времени наблюдения составила 36 месяцев. БПВ в группе больных, получавших монотерапию ибрутинибом - 86%, по сравнению с 86,9% у пациентов, которым проводилась комбинированная терапия ибрутиниб+ритуксимаб. Также, не было получено различий при оценке ответа на терапию в данных группах больных (общий ответ на терапию составил 92%). Однако, необходимо отметить, что время нормализации количества лейкоцитов в периферической крови и время достижения полной ремиссии заболевания было короче в группе пациентов, которым проводилась комбинированная терапия. Также уровень минимальной резидуальной болезни (МРБ) в костном мозге был меньше у больных после комбинированной терапии в сравнении с пациентами, которым проводилась монотерапия ибрутинибом. Таким образом, «интенсификация» лечения, а именно добавление ритуксимаба к терапии ибрутинибом у пациентов с ХЛЛ из группы неблагоприятного прогноза или с рецидивом ХЛЛ, не показала значимых преимуществ при оценке БПВ. Однако комбинирвоанная терапия ибрутиниб+ритуксимаб позволяет быстрее достигать ремиссии заболевания, а также приводит к значимому снижению уровня МРБ. Согласно результатам данного исследования можно заключить, что ибрутиниб до сих пор является «золотым стандартом» терапии пациентов с ХЛЛ. Исследование зарегистрировано как #NCT02007044, www.clinicaltrials.gov.

Противоопухолевый контроль при хроническом лимфолейкозе приводит к функциональному истощению клональной субпопуляции CD8+ Т-клеток во вторичных лимфоидных органах

Противоопухолевый контроль при хроническом лимфолейкозе приводит к функциональному истощению клональной субпопуляции CD8+ Т-клеток во вторичных лимфоидных органах

Опубликовано: 01.04.2019

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) является злокачественным заболеванием системы крови, которое приводит к существенным изменениям как субпопуляционного состава Т-клеток, так и к их функциональным изменениями. Однако роль Т-клеток в развитии ХЛЛ до сих пор остается до конца неизвестной. В данной работе авторы использовали модель трансгенной мыши Eµ-TCL1, где исследовался противоопухолевый иммунный ответ при ХЛЛ и участие в нем различных иммунных клеток. Была выявлена олигоклональная субпопуляция CD8+ Т-эффекторных клеток, экспансия которых наблюдалась при прогрессии ХЛЛ. Было установлено, что эта же субпопуляция осуществляет контроль за развитием заболевания. В дальнейшем было показано, что CD8+ Т-эффекторные клетки вырабатывают большое количество интерферона-γ (IFNγ), нейтрализация которого приводит к быстрой прогрессии ХЛЛ у мышей. Исследование фенотипа и функциональных особенностей данной клеточной субпопуляции показало значимые отличия эффекторных клеток в «пораженных» тканях при ХЛЛ и во вторичных лимфоидных органах. При этом во вторичных лимфоидных органах наблюдалось, так называемое, истощение субпопуляции CD8+Т-эффекторов. Дальнейшее исследование данной клеточной популяции СD8+ эффекторов установило, что преимущественно эти клетки локализуются в лимфатических узлах и отсутствуют в периферической крови больных ХЛЛ. Таким образом, результаты исследования показали, что субпопуляция эффекторных CD8+Т-клеток является одной из субпопуляций иммунных клеток, реализующих противоопухолевый контроль при ХЛЛ. Кроме того, выявленные функциональные изменения этих клеток могут быть использованы в дальнейшем для создания таргетной иммунотерапии при данном заболевании.

Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток у пациентов старше 50 лет с тяжелой формой апластической анемии.

Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток у пациентов старше 50 лет с тяжелой формой апластической анемии.

Опубликовано: 01.04.2019

В данное исследование включено 499 пациентов старше 50 лет с тяжелой формой апластической анемии (АА), которым выполнялась трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) от родственного HLA-идентичного донора (n=275, 55%) или неродственного HLA- идентичного (8/8) донора (n=187, 37%) за период с 2005г. по 2016г. Медиана возраста пациентов на момент алло-ТГСК - 57,8 лет; 16% пациентов были в возрасте 65 – 77 лет. Результаты мультивариантного анализа показали, что высокие риски летальности были у пациентов с индексом Карновского менее 90% (р=0.03) и у больных, которым выполнялась алло-ТГСК от неродственного донора (р=0.05). 3-летняя возможная выживаемость у пациентов с индексом Карновского 90-100% и у пациентов с индексом менее 90% после алло-ТГСК от родственного донора составила 66% (57-75%) и 57% (47-76%) соответственно. Не было выявлено никакой корреляции между возрастом пациентов на момент алло-ТГСК и показателями выживаемости. Однако острая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) II-IV степени значимо чаще развивалась у больных старше 65 лет (р=0.026). Было отмечено, что хроническая РТПХ значимо реже развивалась в случае использования двухкомпонентного режима профилактики - ингибитор кальциневрина + метотрексат (р=0.004), или в случае монотерапии ингибитором кальциневрина или в сочетании его с другими препаратами (р<0.001) в сравнении с режимом профилактики ингибитор кальциневрина + микфенолата мофетил. Таким образом, не смотря на то, что выбор донора, который в дальнейшем может повлиять на результаты алло-ТГСК у пациентов с АА, зачастую носит ограниченный характер, другие факторы, такие как выбор режима профилактики РТПХ и соматический статус пациента на момент алло-ТГСК, могут значимо улучшить результаты алло-ТГСК у больных с АА.

Результаты терапии азацитидином и азацитидином в сочетании с леналидомидом у пациентов с МДС из группы высокого риска и ОМЛ с низким количеством бластных клеток.

Результаты терапии азацитидином и азацитидином в сочетании с леналидомидом у пациентов с МДС из группы высокого риска и ОМЛ с низким количеством бластных клеток.

Опубликовано: 01.04.2019

Азацитидин является терапией выбора у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) из группы высокого риска, хроническим миеломоноцитарном лейкозом (ХММЛ) и острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) с низким количеством бластных клеток. В данном исследовании с целью улучшения результатов выживаемости у части пациентов используется терапия леналидомидом. Здесь представлены результаты второй фазы рандомизированного исследования ALLG MDS4 по сравнению результатов лечения азацитидином (75мг/м2/сут 1-5 день) в монорежиме или в сочетании с леналидомидом (10мг в сутки 1-21 день, курс 28 дней, №3) в течение 12 месяцев. Всего в исследование включено 160 пациентов с медианой возраста 70,7 (42,5-87,2) лет. 31,3% составили женщины, из которых у 14% был установлен диагноз ХММЛ, у 12% - ОМЛ и у 74% - МДС. Осложнения на фоне лечения не различались в группах больных. Медиана времени наблюдения составила 33,1 (0,7-59,5) месяц. Клиническое улучшение (выживаемость без прогрессии) в группе больных, получающих монотерапию азацитидином, в течение 12 месяцев было получено у 65% пациентов, а в группе азацитидин+леналидамид – у 54% (р=0.2). Преимущества той или иной терапии не были выявлены ни по критериям ВОЗ, ни при оценки IPSS-R в данных группах пациентов. Общий ответ на терапию азацитидином был получен у 57%, на терапию азацитидином в сочетании с леналидамидом – у 69% (р=0.14). Общая выживаемость и беспрогрессивная выживаемость не отличались в данных группах (р>0.12). Таким образом, результаты исследования показали, что комбинированная терапия азацитидин+леналидомид может использоваться у пациентов с МДС из группы высокого риска, ХММЛ и ОМЛ с низким количеством бластных клеток. Однако не было выявлено никаких клинических преимуществ ее применения, а также различий в показателях выживаемости и ответа на терапию у больных МДС из группы высокого риска, ХММЛ и ОМЛ с низким количеством бластных клеток, по сравнению со стандартной терапией азацитидином. Исследование зарегистрировано как ACTRN12610000271000, www.anzctr.org.au.

Гипоксия опухолевого микроокружения изменяет метаболическую регуляцию CAR T – клеток.

Гипоксия опухолевого микроокружения изменяет метаболическую регуляцию CAR T – клеток.

Опубликовано: 01.04.2019

Иммунометаболизм – новое понятие в области иммунной регуляции, все больше привлекающее внимание исследователей. Активация Т-клетки приводит к значительным метаболическим изменениям, позволяющим ей осуществлять эффекторные функции. Появление и развитие CAR T-иммунотерапии, с одной стороны, показало ее поразительную клиническую эффективность, а с другой –полную несостоятельность иммунного ответа у некоторых пациентов. На примере солидных опухолей, было показано, что опухолевые клетки «создают вокруг себя» своеобразное микроокружение. Недостаточное количество кислорода и глюкозы в этом микроокружении лишает Т-клетки энергии и запускает процесс иммунного истощения. В данном обзоре рассматриваются иммуносупрессивные механизмы, связанные с гипоксией в опухолевом микроокружении, а также те метаболические изменения, которые возникают в Т-клетках. Несомненным является то, что в настоящее время необходимо разработка новых CAR T-клеток, способных «противостоять» опухолевому микроокружению.

Маркеры-предикторы и факторы высокого риска тромботической микроангиопатии после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток у детей

Маркеры-предикторы и факторы высокого риска тромботической микроангиопатии после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток у детей

Опубликовано: 22.03.2019

Тромботическая микроангиопатия (ТМА) является тяжелым осложнением трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК), характеризующаяся эндотелиопатией, которая, в свою очередь, приводит к развитию микроангиопатической гемолитической анемии, тромбоцитопении и органной недостаточности. В некоторых случаях течение ТМА не является тяжелым и не требует какого-либо лечения, однако зачастую развитие данного осложнения приводит к тяжелой органной (а также полиорганной) недостаточности и смерти пациентов. Стимулирующий фактор роста 2 (ST2) (член семейства рецепторов интерлейкина-1 (ИЛ-1)) является маркером повреждения сердечной мышцы. Также известна его взаимосвязь и с повреждением эндотелия. Недавние исследования показали, что высокий уровень терминального комплекса комплимента - sC5b-9 в сыворотке крови напрямую связан с высоким риском развития ТМА. Гипотезой данного исследования являлось: могут ли оба эти фактора - активация системы комплимента (что ассоциировано с высоким уровнем sC5b-9) и повреждение эндотелия (высокий ST2), которые имеют место в самом раннем периоде алло-ТГСК еще задолго до повреждения органов-мишений и развития органной недостаточности, быть достоверными маркерами-предикторами развития ТМА еще до начала предтрансплантационного кондиционирования. В исследование включено 276 пациентов детского возраста после алло-ТГСК. Диагноз ТМА был установлен на основании лабораторных и клинических признаков, которые выявлялись как минимум в двух последовательных тестах (признаки активации системы комплимента и/или микроангиопатии), а также необходимости проведения терапии экулизумабом. Уровень диагностических маркеров ST2 и sC5b-9 исследовался в двух контрольных точках: до начала химиотерапии или тотального облучения тела и на +7 день алло-ТГСК. У 42 (15%) пациентов была диагностирована ТМА и потребовалось проведение терапии экулизумабом на +23 (медиана, 10-46) день алло-ТГСК. Установлено, что пациентам с ТМА чаще выполнялась алло-ТГСК от частично-совместимых неродственных доноров, в сравнении с пациентками без ТМА (52% vs. 29%, p=0.013). Также у пациентов с ТМА чаще развивалась острая реакция «трансплантат против хозяина» (33% vs 11%, p=0.001) и были выше показатели смертности в течение первого года после алло-ТГСК (31 vs. 14%, 0.013). Уровень диагностических маркеров ST2 и sC5b-9 был значимо выше у пациентов с ТМА как до начала предтрансплантационного кондиционирования, так и на +7 день алло-ТГСК. Таким образом, результаты данного исследования показали, что высокий уровень ST2 и sC5b-9 в сыворотке крови у больных еще задолго до развития ТМА ассоциирован с высоким риском развития данного осложнения после алло-ТГСК. На основании этих данных можно предположить, что активация системы комплимента и повреждение эндотелия могут происходить еще до начала предтрансплантационного кондиционирования и/или в раннем посттрансплантационном периоде, что связано с высоким риском развития ТМА после алло-ТГСК. Таким образом, эти маркеры могут использоваться для выявления больных из группы высокого риска развития данного посттрансплантационного осложнения.

Смотрите также:

Мероприятия

Школа «Лейкозы и Лимфомы. Терапия и фундаментальные исследования.Актуальные вопросы диагностики и лечения гемобластозов»

Мероприятие состоится 26- 27 июня 2019г., в конференц-зале гостиницы «Фор Элементнс» (адрес: Россия, Киров, Октябрьский проспект, д 145/1)

Читать подробно
Обновление! Доступен план научных и образовательных мероприятий Национального гематологического общества на 2019 год.

План научных и образовательных мероприятий Национального гематологического общества на 2019 год. можно скачать по ссылке

Читать подробно
16-18 апреля 2020 года в Москве состоится V Конгресс гематологов России

Место проведения - Москва, Кутузовский пр. 2/1, стр. 1 (Конгресс – Парк, гостиницы Украина)

Читать подробно
XXXIV Евразийский семинар

16-17 мая. Президент Отель,119134, Россия г. Москва, ул. Б. Якиманка, 24

Читать подробно