Новости

Роль гепсидина в метаболизме железа при болезни Гоше.

Роль гепсидина в метаболизме железа при болезни Гоше.

Опубликовано: 29.12.2018

Болезнь Гоше (БГ) – наследственное заболевание, характеризующееся недостаточностью фермента глюкоцереброзидазы, что, в свою очередь, приводит к накоплению глюкоцереброзида в тканях, главным образом, в селезенке, печени и костном мозге. Специфические для данного заболевания «клетки Гоше» являются макрофагами, накапливающими липиды. Часто при БГ наблюдается анемия тяжелой степени с гиперферритинемией. Существует предположение, что патогенез ее связан с нарушением обмена железа, однако до конца это остается непонятным. В данной работе проводилось исследование метаболизма железа у 90 пациентов с I типом БГ. 66 больных получали заместительную терапию. Гепсидин является регулятором метаболизма железа. Уровень гепсидина в сыворотке больных, включенных в данное исследование, оставался в пределах референсных значений. При этом отмечалось незначительное снижения уровня трансферрина у детей. Гиперферритинемия наблюдалась у 65% больных. При окрашивании по Перлсу препаратов селезенки и костного мозга было выявлено, что в клетках Гоше происходит накопление железа. При проведении заместительной терапии отмечалось снижение уровня гиперферритинемии, увеличение уровня трансферрина, а также транзиторное повышение уровня гепсидина. Кроме того, было доказано наличие корреляции между гепсидином и ферритином, что проявлялось нормализацией уровня гемоглобина у пациентов на фоне заместительной терапии. С целью дальнейшего исследования механизма накопления железа макрофагами, авторы воспроизвели in vitro модель клеток Гоше и наблюдали, что при проведении терапии ингибиторами глюкоцереброзидазы происходит локально активация гепсидина, что, в свою очередь, активизирует ферропортин. Таким образом, было показано, что механизм гиперферритинемии связан с нарушением метаболизма железа при БГ, а именно при участии гепсидин-ферропортинового механизма.

Эмицизумаб – новое биспецифическое антитело для связывания IX и X факторов свертывания. Сравнение с использованием рекомбинантного фактора VIII у пациентов с  гемофилией А.

Эмицизумаб – новое биспецифическое антитело для связывания IX и X факторов свертывания. Сравнение с использованием рекомбинантного фактора VIII у пациентов с гемофилией А.

Опубликовано: 29.12.2018

За последние 10 лет появляются все новые возможности для лечения больных гемофилией А. Среди них использование пролонгированного фактора VIII (FVIII-Fc и PEGylated FVIII), моноклональных антител (например, ингибирующего тканевой фактор роста), малых интерферирующих РНК для снижения экспрессии антитромбина, а также биспецифического антитела ACE910 (эмицизумаба). Эмицизумаб – биспецифическое антитело, которое связывает одномоментно два фактора свертывания, IXa и X. Такое связывание частично «имитирует» функцию исходного кофактора VIII. Однако фактор VIII и данное бифункциональное антитело являются различными коагуляционными протеинами, что проявляется в различных механизмах свертывания. В данном исследовании обсуждаются вопросы использования фактора VIII и эмицизумаба в терапии больных гемофилией А, их сходства и различия в механизмах действия. Основываясь на результатах данного исследования, можно определить клинические рекомендации по использованию эмицизумаба, особенно в случаях развития тромботических осложнениях, которые часто развиваются на фоне данной терапии.

Коморбидность и ПЭТ-статус как факторы риска при трансплантации от гаплоидентичного донора с использованием посттрансплантационного циклофосфамида у пациентов с рецидивом или рефрактерным течением лимфогранулематоза.

Коморбидность и ПЭТ-статус как факторы риска при трансплантации от гаплоидентичного донора с использованием посттрансплантационного циклофосфамида у пациентов с рецидивом или рефрактерным течением лимфогранулематоза.

Опубликовано: 24.12.2018

Терапией выбора у пациентов с рецидивом лимфомы Ходжкина (ЛХ) зачастую является выполнение трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Целью данного ретроспективного исследования явилось выявление пациентов с высоким риском развития рецидива ЛХ после алло-ТГСК. Всего в исследование включено 41 пациент с ЛХ после алло-ТГСК от гаплоидентичного донора с использованием посттрансплантационного циклофосфамида (ПТ-ЦФ) с целью профилактики развития реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). У всех пациентов применяли немиелоаблативный режим кондиционирования. Авторы проанализировали влияние на результаты алло-ТГСК таких факторов, как первично-рефракторное течение ЛХ, рецидив в течение 6 месяцев после трансплантации аутологичных стволовых клеток (ауто-ТСКК), возраст пациентов, предлеченность до алло-ТГСК, индекс коморбидности, половое несоответствие пары донор-реципиент, опухолевая масса, результаты позитронно-эмиссионной томографии и статус по шкале Довиль (ПЭТ-статус). У 40 из 41 пациентов было констатировано приживление трансплантата. Медиана времени восстановления нейтрофилов и тромбоцитов составила 15 дней (13-23 дня) и 19 дней (12-28 дней) соответственно. Острая РТПХ тяжелой степени (III, IV степень) развилась в 2,4% случаев, а хроническая РТПХ в течение 3 лет - у 11,8% пациентов. 3-летняя общая выживаемость (ОВ), выживаемость до прогрессии (ВДП) и безрецидивная выживаемость после алло-ТГСК (БРВ) составили 75,6%, 43,9%, 39% соответственно. Согласно данным мультивариантного анализа 3-летняя ОВ была значимо хуже у пациентов с индексом коморбидности >3. Кроме того, 3-летняя ВДП, БРВ были значимо хуже у пациентов с индексом коморбидности >3, а также у пациентов с ПЭТ-статусом по по шкале Довиль >4. Согласно результатам одновариантного анализа 3-летняя безрецидивная смертность (NRM) также была выше у пациентов с индексом коморбидности >3. Таким образом, пациенты с рецидивом или рефрактерным течением ЛХ после алло-ТГСК от гаплоидентичного донора с ПТ-ЦФ с ПЭТ-статусом по шкале Довиль >4 и высоким индексом коморбидности >3 относятся к группе высокого риска. Также было выявлено, что у пациентов с высоким индексом коморбидности достоверно выше смертность и хуже результаты ОВ.

Использование фостаматиниба в лечении хронической иммунной тромбоцитопении у взрослых.

Использование фостаматиниба в лечении хронической иммунной тромбоцитопении у взрослых.

Опубликовано: 24.12.2018

Иммунная тромбоцитопения или идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) является приобретенным аутоиммунным заболеванием, в основе которого лежит разрушение тромбоцитов аутоантителами и путем фагоцитоза через активацию Syk-сигнального пути макрофагов. Эффективность существующих в настоящее время терапевтических подходов сильно различается. Наиболее распространенные из них, такие как спленэктомия, использование внутривенных иммуноглобулинов, ритуксимаба, тромбопоэтиновых агентов, не являются универсальными и высоко эффективными у подавляющего большинства больных ИТП. Фостаматиниб является экспериментальным пероральным лекарственным препаратом для лечения больных ИТП. Механизм действия фостаматиниба заключается в ингибировании активации Fc-рецептора и Syk-зависимого пути перестройки цитоскелета при фагоцитозе. Эффективность фостаматиниба получена в терапии других аутоиммунные заболеваний, например при ревматоидном артрите. Длительный ответ на терапию фостаматинибом наблюдался и у тяжело предреченных пациентов с ИТП, при этом число побочных контролируемых осложнений было минимальным. Таким образом, в настоящее время терапия фостаматинибом представляется перспективной, в первую очередь, за счет его, отличного от других методов терапии, механизма действия на другие аспекты патогенеза ИТП.

Цитогенетические и молекулярные аномалии, влияющие на выживаемость пожилых больных острым миелобластным лейкозом после терапии азацитидином или стандартной химиотерапии.

Цитогенетические и молекулярные аномалии, влияющие на выживаемость пожилых больных острым миелобластным лейкозом после терапии азацитидином или стандартной химиотерапии.

Опубликовано: 24.12.2018

В третью фазу исследования AZA-AML-001 включены пациенты старшей возрастной группы с впервые диагностированным острым миелобластным лейкозом (ОМЛ), которым в дебюте выполнялось цитогенетическое исследование. Кроме того, части больных выполнялось молекулярное исследование с целью выявления различных мутаций генов. 240 пациентов получили азацитидин (Аза) 75мг/м2/сут х 7 дней; 245 пациентам проводились стандартные схемы терапии (ССТ): интенсивная химиотерапия, малые дозы цитарабина или только поддерживающая терапия. Оценка общей выживаемости (ОВ) проводилась для групп пациентов с наиболее часто встречающимися цитогенетическими аномалиями (более чем у 10% пациентов) и наиболее часто встречающимися мутациями генов. ОВ достоверно выше была у пациентов с цитогенетическими аномалиями после терапии Аза в сравнении со ССТ (р=0.046). Пациенты с 5/5q-, -7/7q-, 17p, с моносомным или комплексным кариотипом на терапии Аза имели на 31-46% меньший риск смерти в сравнении с пациентами на ССТ. Наиболее часто встречающиеся мутации генов - DNMT3A (27%), TET2 (25%), IDH2 (23% [R140, 15%; R172, 8%]), TP53 (21%). Было выявлено, что ОВ была значимо хуже у пациентов на ССТ с мутациями TP53 или NRAS и у пациентов на Аза с мутациями FLT3 или TET2. Таким образом, терапия Аза может быть терапией выбора у пациентов старшей возрастной группы с ОМЛ с цитогенетическими аномалиями из группы неблагоприятного прогноза, а именно с аномалиями 5, 7, 17 хромосом, моносомным или комплексным кариотипом. Влияние различных мутаций генов на выживаемость в группе пациентов, находящихся на терапии Аза, требует дальнейшего изучения.

Биоклиническая прогностическая модель с использованием MYC и BCL2 у пациентов с рецидивом или рефрактерным течением диффузной В-крупноклеточной лимфомы.

Биоклиническая прогностическая модель с использованием MYC и BCL2 у пациентов с рецидивом или рефрактерным течением диффузной В-крупноклеточной лимфомы.

Опубликовано: 24.12.2018

Целью данного исследования было создание биоклинической модели, основанной на клинических и молекулярных предикторах бессобытийной и общей выживаемости пациентов с рецидивом или рефрактерным течением диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДККЛ). Исследование проведено Канадской исследовательской группой (CCTG) и носит проспективный характер. В 91 случае выполнялось иммуногистохимическое исследованияе (ИГХ) для определения экспрессии CD10, BCL6, MUM1/IRF4, FOXP1, LMO2, BCL2, MYC, P53 и phosphoSTAT3 (pySTAT3). В 67 случаях проводилось цитогенетическое исследование FISH для определения MYC и BCL2. Также в 97 случаях использовались формалин-фиксированные парафиновые блоки, с помощью которых проводился количественный анализ экспрессии генов с целью оценки экспрессии BCL2, MYC, P53, and STAT3. При проведении мультивариантного анализа независимыми факторами, влияющими на результаты выживаемости, были первично-рефракторное течение ДККЛ, высокий уровень ЛДГ в момент рецидива заболевания, выявление белков или экспрессии генов MYC и BCL2. Учитывая эти факторы, была создана шкала оценки, согласно которой 3-летняя бессобытийная выживаемость для пациентов с 0-1 баллом по данной шкале и с 2-4 баллами составила 55% и 16% соответственно (р<0,0001), если оценка MYC и BCL2 проводилась с использованием ИГХ; 46% и 5% соответственно (р<0,0001), если для оценки MYC и BCL2 определяли мРНК с количественным анализом экспрессии генов; 42% и 21% соотвественно (р=0,079), если для оценки MYC и BCL2 применяли FISH. Несомненно, что данная прогностическая модель нуждается в дальнейшем изучении, однако она может позволить выделить разные группы пациентов с рецидивом или рефрактерным течением ДККЛ, где у одних необходимо проведение паллиативной терапии, а другие требуют новых терапевтических подходов.

Введение дендритных клеток усиливает противоопухолевую активность CAR-T-клеток, действующих на внутриклеточный онкопротеин WT1.

Введение дендритных клеток усиливает противоопухолевую активность CAR-T-клеток, действующих на внутриклеточный онкопротеин WT1.

Опубликовано: 24.12.2018

В настоящее время определенные успехи CAR-T-терапии различных злокачественных гематологических заболеваний способствуют дальнейшему развитию данного метода лечения пациентов как с гемобластозами, так и с солидными опухолями. Однако широкое применение CAR-T-терапии ограничено наличием поверхностных специфичных рецепторов на опухолевых клетках, которые отсутствуют на нормальных клетках. Также существует огромное разнообразие внутриклеточных опухоль-специфичных белков, на которые существующие в настоящее время CAR-T-клетки воздействовать не могут. Более того, перенесенные в организм реципиента CAR-T-клетки являются клетками «быстрого истощения» и, как правило, практически не способны к экспансии, отчасти за счет иммуносупрессивных механизмов, которые развиваются в организме реципиента. Таким образом, одним из ключевых моментов является поддержание активных CAR-T-клеток и их экспансия in vivo. Опухолевый белок Вильмса (WT1) является внутриклеточным онкогеном - транскрипционным фактором, который экспрессируется на различных опухолевых клетках, как на лейкемических, так и на многих солидных опухолях. При этом нормальные клетки не экспрессируют WT1. За счет этого в настоящее время протеин WT1 представляется привлекательной мишенью в иммунотерапии. В данном исследовании авторы разработали CAR-T-клетки, в составе которых была одна цепь вариантного фрагмента, специфичного к комплексу WT1235-243/HLA-A*2402. Терапевтическая эффективность данных CAR-T-клеток была показана на модели ксенотрансплантата. Активность данных CAR-T-клеток поддерживалась введением дендритных клеток (ДК), содержащих соответствующий антиген. Однако такое «усиление» CAR-T-клеток было опосредованным лишь отчасти, так как наблюдались экспансия и активации самих CAR-T-клеток. Таким образом, показанные в настоящем исследовании CAR-T-клетки не только демонстрируют потенциал для расширения диапазона мишеней, которые могут быть доступны для будущих CAR-T-клеток, но и служат доказательством концепции, согласно которой дополнительно можно значительно усилить эффективность CAR-T-клеток, действующих на пептид/главный комплекс гистосовместимости.

Использование гемтузумаба озогамицина в терапии острого миелобластного лейкоза.

Использование гемтузумаба озогамицина в терапии острого миелобластного лейкоза.

Опубликовано: 14.12.2018

Почти у всех пациентов с острым миелобластным лейкозом (ОМЛ) выявляется экспрессия CD33 на бластных клетках, а также иногда на лейкемических стволовых клетках. Попытки прицельного воздействия на CD33 привели к использованию гемтузумаба озогамицина (ГО, милотарг). Данный препарат является конъюгатом моноклонального антитела, несущего дереват калихеамицина, разрушающего клеточную ДНК. Максимальная его эффективность была показана у больных острым промиелоцитарным лейкозом. Однако было установлено, что при использовании ГО можно добиться ремиссии и при других вариантах ОМЛ, в связи с чем он был досрочно одобрен в США в 2000г. Но поскольку в дальнейшем многие исследования показали отсутствие улучшения выживаемости, а также увеличение ранней летальности, в 2010г. производитель самостоятельно отозвал его дальнейшее использование. Позднее проведенный мета-анализ результатов нескольких рандомизированных исследований по применению ГО при ОМЛ показал лучшие результаты выживаемости у больных из группы благоприятного и промежуточного цитогенетического риска. При этом не получено достоверного улучшения выживаемости больных ОМЛ из группы неблагоприятного прогноза, которые были рандомизированы на ветвь ГО в сочетании со стандартной терапией индукции ремиссии. Таким образом, полученные результаты привели к пересмотру решения об использовании ГО у данных больных. Учитывая тот факт, что ответ на терапию ГО отличается у различных больных, необходимо выявление биологических марекеров-предиторов ответа на терапию ГО. Кроме таких факторов, как цитогенетический риск, изменение активности АТФ-связывающих кассетных транспортных белков и, вероятно, экспрессия CD33 на бластных клетках, которые предположительно могут выступать в качестве маркеров-предикторов, в настоящее время для дальнейшего поиска необходимо проведение клинических и простпективных исследований. Однонуклеотидные полиморфизмы CD33 могут также носить предиктивный характер. Наиболее примечательный из них - rs12459419, при котором наличие минорной Т-аллели приводит к резкому нарушению всей нуклеотидной цепи CD33 и преимущественному преобразованию ее в сплайс-вариант, который не распознается ГО. Это подтверждается данными ретроспективного анализа, согласно которым терапия ГО пациентов с генотипом rs12459419 CC является потенциально эффективной. Однако для подтверждения этого необходимо проведение дальнейших исследований. Наиболее значимым может быть определение чувствительности бластных клеток при ОМЛ к калихеамицину, значения которой могут отличаться в 100000 раз. Однако в настоящее время данная оценка остается недоступной. Новые анти-CD33 препараты могут быть более эффективными по сравнению с ГО, однако до сих пор остается неизвестным какие из них окажутся более эффективными у пациентов, которым успешно проводилась терапия ГО, а какие смогут улучшить результаты терапии тех пациентов, у которых использование ГО было безуспешным. Также остается невыясненным, что необходимо для проведения безопасной поддерживающей терапии.

Терапия Венетоклаксом пациентов с прогрессией хронического лимфолейкоза на фоне или после терапии иделалисибом.

Терапия Венетоклаксом пациентов с прогрессией хронического лимфолейкоза на фоне или после терапии иделалисибом.

Опубликовано: 14.12.2018

Использование ингибиторов В-клеточных рецепторов изменило взгляд на терапию хронического лимфолейкоза (ХЛЛ). Однако до сих пор остается неизвестным эффективность применения данных препаратов у пациентов с рефрактерным течением или рецидивом ХЛЛ. Венетоклакс является селективным, биодоступным BCL-2-ингибитором для приема внутрь, который эффективен у пациентов с ХЛЛ, в том числе тяжело предлеченных или с наличием делеции 17р. Во вторую фазу проспективного исследования включались пациенты с рефрактерным течением и рецидивом ХЛЛ после или на фоне терапии ибрутинибом/иделалисибом. Данная работа включает выборку больных только на терапии иделалисибом. Венетоклакс назначался в дозе 20мг в сутки, с последующим постепенным увеличением дозы до 400мг в сутки. Основной целью исследования являлось определение эффективности (определение степени ответа на терапию) и безопасности терапии венетоклаксом. Всего исследование включило 36 пациентов, которым ранее проводилась терапия иделалисибом. Ответ на терапию получен в 67% (24/36), 2 пациентов достигли полной ремиссии, у 1 – констатирована полная ремиссия на фоне сохраняющейся панцитопении. Медиана беспрогрессивной выживаемости в течение 12 месяцев составила 79%. Наиболее часто из побочных явлений на терапии венетоклаксом отмечались: нейтропения (56%), диарея (42%), инфекции верхнего респираторного тракта (39%), тромбоцитопения (36%), тошнота (31%), утомляемость (28%), кашель (22%), сыпь (22%), анемия (22%). При этом 3-4 степень тяжести наблюдалась лишь со стороны гематологической токсичности (нейтропения (50%), тромбоцитопения (25%), анемия (17%)). Ни у кого из пациентов не зафиксировано развитие тумур-лизис синдрома. Таким образом, было показано, что применение венетоклакса является потенциально эффективным и безопасным у пациентов с прогрессией ХЛЛ после терапии иделалисибом. Данное исследование зарегистрировано как #NCT02141282, www.clinicaltrials.gov.

Сравнение терапии даратумумабом в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном и терапии бортезамибом и дексаметазоном у пациентов с рецидивом или рефрактерным течением множественной миеломы. Исследование CASTOR.

Сравнение терапии даратумумабом в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном и терапии бортезамибом и дексаметазоном у пациентов с рецидивом или рефрактерным течением множественной миеломы. Исследование CASTOR.

Опубликовано: 14.12.2018

Даратумумаб - моноклональное антитело CD38, применение которого в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном показало высокую эффективность в сравнении с терапией бортезомибом и дексаметазоном в исследовании CASTOR, исследование третий фазы у больных с рецидивом и/или рефрактерным течением множественной миеломы. Здесь представлен ретроспективный анализ на основании длительности терапии и периода наблюдения. Было установлено, что спустя 19,4 (0 – 27,7) месяцев терапии даратумумабом в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном в сравнении с терапией бортезомибом и дексаметазоном улучшается беспрогрессивная выживаемость (медиана 16,7 против 7,1 месяцев, р<0,0001), а также общая выживаемость (с 63,2% до 83,8%, р<0,0001). Очевидным является то, что наибольшее преимущество по улучшению беспрогрессивной выживаемости было получено у больных после одной предшествующей линии терапии (р<0,0001). Также терапия даратумумабом была более эффективной в сравнении с терапией только бортезомибом и дексаметазоном у тех пациентов, кому ранее проводили бортезомиб-, талидомид – или ленолидомид-содержащие курсы, у рефрактерных к леналидомиду больных, или при наличие цитогенетических аномалий. МРБ – негативный статус сохранялся более чем в 2,5 раза дольше после терапии даратумумабом. Что касается безопасности терапии дарутумумабом в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном, то это остается до конца неустановленным, в связи с чем требуется пролонгирование срока наблюдения. В целом терапия даратумумабом в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном зарекомендовала себя как потенциально эффективная у пациентов с рецидивом или рефрактерным течением, а также может быть терапией выбора у больных с первым рецидивом множественной миеломы.

Смотрите также:

Мероприятия

Гематологический Форум в Нижнем Новгороде: «80 лет Нижегородской гематологии»

Национальное гематологическое общество и проводят Гематологический Форум в Нижнем Новгороде: «80 лет Нижегородской гематологии». В рамках Форума запланирована торжественная пленарная сессия. Мероприятие состоится 4 и 5 апреля 2019 в Нижнем Новгороде. Заседания первого дня будут проходить в ГБУЗ НО " Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко» (адрес ул. Родионова, д.190); заседания второго дня- в гостинице «Меркюр Нижний Новгород» (ул. Октябрьская, д.11А). Программа не будет аккредитована по системе НМО

Читать подробно
Доступен план научных и образовательных мероприятий Национального гематологического общества на 2019 год.

План научных и образовательных мероприятий Национального гематологического общества на 2019 год. можно скачать по ссылке

Читать подробно
EHA-RHS-ROHS форум: "Реальные вызовы и перспективы диагностики и лечения онкогематологических пациентов сегодня"

Москва, гостиница Редиссон Блу Белорусская (3-я улица Ямского поля, д. 26) 12-13 апреля 2019 г.

Читать подробно
Круглый стол по итогам 4-го этапа Контроля Качества в области гематопатологии

Доступна программа вебинара

Читать подробно