Новости

Опубликовано: 18.05.2019

На сегодняшний день очевидно, что при воспалении и в инфекционном процессе далеко не последнюю роль играют тромбоциты (Тр) и мегакариоциты (МКЦ). Однако неизвестным остается участвуют ли биологически активные, противовирусные иммунные гены тромбоцитов и МКЦ в регулировании вирусных инфекций. В данном исследовании изучалась роль иммунных генов Тр и МКЦ при развитии вирусных инфекций - грипп и лихорадка денге, которые представляют собой общемировую угрозу. С целью определения регуляторной и других функций интерферон-индуцируемого трансмембранного белка-3 (IFITM3) – противовирусного иммунного эффекторного гена, о роли которого в функциях Тр и МКЦ не известно, использовали биохимические, фармакологические и молекулярно-генетические методы. Было выявлена гиперэкспрессия IFITM3 в Тр у пациентов с клиническими проявлениями гриппа и лихорадки денге, а низкая экспрессия IFITM3 в Тр коррелировала с заболеваемостью, более тяжелым клиническим течением этих вирусных инфекций, а также смертностью. Было установлено, что проведение вакцинации против вируса денге с использованием живой ослабленной вакцины приводит к значительному увеличению экспрессии IFITM3 в Тр. Инфицирование МКЦ человека вирусом денге также селективно повышает секрецию интерферонов I типа и IFITM3. Кроме того, ключевым является гиперэкспрессия IFITM3 в МКЦ, которая препятствует развитию вирусной инфекции. При молекулярно-генетических исследованиях было также выявлено, что в естественной среде некоторые здоровые индивидуумы имеют «скрытые» гомозиготные мутации IFITM3 (например, rs12252-C, общий однонуклеотидный полиморфизм в районах мира, эндемичных по лихорадке денге), в результате чего они более подвержены заражению вирусом денге. Секреция интерферонов МКЦ, индуцированная вирусом денге, препятствует инфицированию самих МКЦ и гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). Таким образом, вирусные инфекции регулируют экспрессию IFITM3 в Тр и МКЦ, а экспрессия IFITM3 связана с неблагоприятными клиническими результатами. Данное исследование впервые показало, что МКЦ человека обладают противоинфекционной активностью, которая предотвращает инфицирование МКЦ и ГКС в результате локального иммунного ответа.

Опубликовано: 13.05.2019

В ходе 3 фазы исследования CLARION сравнивали эффективность химиотерапевтических режимов карфилзомиб-мелфалан-преднизолон (КМР) и бортезомиб-мелфалан-преднизолон (VMP) у пациентов с впервые выявленной множественной миеломой (ММ), которые не яв-ляются кандидатами на трансплантацию аутологичных стволовых клеток (ауто-ТСКК). Па-циенты были рандомизированы 1:1 на ветвь КМР или VMP, всего 9 курсов терапии, дли-тельностью 42 дня каждый курс. Карфилзомиб назначали в 1, 2, 8, 9, 22, 23, 29, 30 дни курса (20 мг/м2: курс 1 - день 1 и день 2, далее по 36 мг/м2); бортезомиб назначали в 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32 дни (1,3 мг/м2. Препарат не вводили в 4, 11, 25, 32 дни с 5 по 9 курс терапии). Мелфалан (9 мг/м2) и преднизолон (60 мг/м2) назначали с 1 по 4 день курса. Первичной ко-нечной точкой была оценка беспрогрессивной выживаемости (БПВ). Всего в исследование включено 955 пациентов (KMP, n = 478; VMP, n = 477). Медиана БПВ составила 22,3 месяца на терапии КМР и 22,1 месяц на терапии VMP (HR, 0.906; 95% CI, 0.746-1.101; P = .159). Медиана общей выживаемости была сопоставима в сравниваемых группах (HR, 1.08; 95% CI, 0.82-1.43). Общий ответ на терапию составил 84,3% у пациентов на терапии КМР и 78,8% - на VMP. Достижение полной ремиссии ММ было получено в 25,9% и 23,1% соответственно. МРБ-негативный статус был получен в 15,7% на терапии КМР и в 15,5% на терапии VMP. Наиболее частыми побочными явлениями были острая почечная недостаточность (13,9% [KMP] и 6,2% [VMP]) и сердечная недостаточность (10,8% и 4,3% соответственно). Тяжелые осложнения (степень тяжести ≥3) наблюдались в 74,7% (KMP) и 76,2% (VMP). Тяжелая полинейропатия (степень тяжести ≥2) развивалась реже на терапии КМР в сравнении с VMP (2,5% и 35,1% соответственно). В результате было показано, что БПВ достоверно не отличается на терапии КМР и VMP. Исследование зарегистрировано на www.clinicaltrials.gov как #NCT01818752.

Опубликовано: 13.05.2019

Известно, что восстановление популяции моноцитов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) коррелирует с результатами общей выживаемости (ОВ). Популяция моноцитов является гетерогенной и включает в себя субпопуляции: классических моноцитов (CD14++CD16-), промежуточных моноцитов (CD14+CD16+) и неклассических моноцитов (CD14+CD16++), каждой из которых присущи уникальные функциональные характеристики. Авторы предположили, что реконституция субпопуляций моноцитов будет отличаться в зависимости от источника аллогенных гемопоэтических клеток, а также будет определенным образом влиять на результаты ТГСК. В исследовании проанализировано восстановление субпопуляций моноцитов на сроках 28, 60, 100, 180, 365 дней после ТГСК у 202 пациентов с различными гематологическими заболеваниями. В результате были выявлены достоверные различия в абсолютном числе моноцитов и составе субпопуляций моноцитов на сроках 60 и 100 дней. Восстановление моноцитов происходило значимо быстрее, если источником гемопоэтических стволовых клеток была пуповинная кровь. На основании результатов общей выживаемости (ОВ), используя двукратную кросс-валидацию, были определены пороговые значения для абсолютного количества моноцитов и субпопуляционного состава на 28 день после ТГСК. Эти данные были использованы для определения выживаемости без признаков заболевания (ВБЗ), смертности, связанной с ТГСК (TRM), а также рисков развития острой и хронической реакций трансплантат-против-хозяина (РТПХ). Показатели ОВ и ВБЗ были лучше, если абсолютное число моноцитов и количество классических моноцитов были выше пороговых значений (P < .03). Также, развитие рецидива заболевания наблюдалось реже, если абсолютное количество моноцитов (P < .01) и количество классических моноцитов (P = .05) были выше пороговых значений. TRM также была ниже в случае, если количество классических моноцитов превышало оптимальные пороговые значения (P = .02). Не было выявлено никакой взаимосвязи между восстановлением субпопуляций промежуточных моноцитов и неклассических моноцитов и результатами ТГСК. Таким образом, реконститу-ция популяции моноцитов зависит от источника гемопоэтических клеток и происходит зна-чимо быстрее в случае использования пуповинной крови. Восстановление абсолютного ко-личества моноцитов и субпопуляции классических моноцитов является прогностическим фактором выживаемости, рецидивов и TRM. Полученные данные могут использоваться в идентификации пациентов из группы высокого риска развития посттрансплантационных осложнений, которые могут быть кандидатами на проведение им превентивной терапии.

Опубликовано: 13.05.2019

Вакцинация является одним из важнейших методов профилактики инфекционных заболева-ний. Противоинфекционный иммунный ответ не является «полноценным» у пациентов с первичным и вторичным иммунодефицитом (ПИД, ВИД). В таких ситуациях проведение вакцинации является оптимальным методом, позволяющим снизить частоту осложнений, длительность госпитализации, стоимости лечения и даже смертности. Ответственность за проведение вакцинации в данных группах больных лежит как на врачах общей практики, так и на узких специалистах, работающих с больными различными иммунодефицитам. Использование живых вакцин запрещено у больных с тяжелыми иммунодефицитами. Предпочтительным является использование инактивированных вакцин у пациентов с ПИД и ВИД. Разработаны критерии вакцинации для иммунных нарушений различной степени тяжести при различных заболеваниях у пациентов из групп ПИД и ВИД. В тех случаях, когда не получен ответ на вакцинацию, целесообразным является проведение заместительной терапии иммуноглобулинами.

Опубликовано: 13.05.2019

Синдром Рихтера - это результат трансформации наиболее часто встречающихся типов лей-кемии и хронического лимфолейкоза в агрессивную лимфому. Пациенты с синдромом Рих-тера, как правило, плохо поддаются терапии и имеют крайне низкую выживаемость. Патоге-нетические механизмы, лежащие в основе трансформации в синдром Рихтера, до сих пор не понятны. Известно, что в основе большинства случаев развития хронического лимфолейкоза первостепенную роль играет микроРНК. Однако нет четких представлений о ее роли в патогенезе синдрома Рихтера. В данной работе авторы использовали четыре типа геномных платформ и независимые выборки пациентов из трех учреждений с целью выявления микроРНК, которые, по их мнению, участвуют в трансформации хронического лимфолейкоза в синдром Рихтера. MiR-21, miR-150, miR-146b и miR-181b формируют единую экспрессирующую последова-тельность, которая характеризуется наличием определенной цели-мишени и различных сиг-нальных путей, которые имеют место в онкогенезе, иммунном ответе и воспалении. Кроме того, исследователи показали, что геномные изменения могут объяснять дерегуляцию мик-роРНК в большинстве случаев синдрома Рихтера. Более того, было показано, что трансфор-мация в синдром Рихтера приводит к полной перестройке всей микроРНК сети. На мышиной модели были показаны функциональные изменения микроРНК: эктопическая гиперэкспрессия miR-21 стимулирует пролиферацию опухолевых В-клеток, а miR-150 и miR-26a отвечают за даунрегуляцию при хроническом лимфолейкозе. Таким образом, в основе трансформации в синдром Рихтера лежат как изменения экспрессии, так и различные нарушения геномных локусов микроРНК, которые имеют место как в онкогенезе, так и в иммунном ответе.

Опубликовано: 13.05.2019

Считается, что моноклональная гаммапатия неясного геенна (МГНГ), тлеющая миелома (ТМ) и солитарная плазмацитома (СП) предшествуют развитию множественной миеломы (ММ). В настоящее время нет данных о влиянии этих предшествующих состояний на даль-нейшие результаты ММ. В данное исследование включались пациенты с ранее установлен-ным диагнозом МГНГ, ТМ или СП за период 1973-2015гг. Группа сравнения - пациенты без предшествующей моноклональной гаммапатии (МГ). Прежде всего, авторы оценивали ре-зультаты общей выживаемости (ОВ). С целью выявления любых факторов, влияющих на смертность, был проведен мультивариантный анализ. В исследование включено 774 пациента с предшествующим диагнозом МГНГ, ТМ, СП и 1548 больных - в группу контроля. Медиана наблюдения составила 81 месяц. Медиана времени ОВ составила 71 месяц в группе МГ, 56 месяцев - в контрольной группе. Однако лучшие показатели ОВ в группе больных с предшествующей МГ, в свою очередь, ограничивались наличием ТМ (80 месяцев) и СП (95 месяцев) в сравнении с группой пациентов с МГНГ (60 месяцев). Мультивариантный анализ показал, что у больных ММ с предшествующей МГ показатели смертности ниже, чем у пациентов без предшествующей МГ. Эти данные также ограничивались наличием ранее ТМ/СП (HR 0.68, 95% CI: 0.50-0.93) в сравнении с группой МГНГ (HR 0.83, 95% CI: 0.66-1.05).

Опубликовано: 05.05.2019

Глюкокортикостероиды являются стандартном терапии первой линии пациентов с острой реакцией трансплантат против хозяина (РТПХ) II-IV степени. Однако терапия второй линии, в случае стероид-резистентности, до сих пор не определена. Целью данного проспективного исследования было оценить эффективность применения этанерцепта в качестве терапии второй линии у детей со стероид-рефрактерной формой острой РТПХ. В исследование включено 25 детей с опухолевыми и неопухолевыми заболеваниями, у которых развилась стероид-резистентная форма РТПХ тяжелой степени (II-IV). Всем пациентам проводили терапию этанерцептом в качестве второй линии. Терапию начинали через 14 дней (медиана, 5 - 135 дней) от дебюта РТПХ. У 17 из 25 больных (68%) был достигнут полный или частичный ответ на терапии этанерцептом. Общий ответ на терапию (полный ответ + частичный ответ) составил 78% у детей с острой РТПХ с поражением кожи, 78% - у больных с острой РТПХ с поражением кишечника и 57% - у пациентов с острой РТПХ с поражением печени. На сроках + 100 дней от начала терапии этанерцептом были получены следующие результаты: полный ответ получен у 52%, частичный - у 16%, в 32% случаев не было получено никакого эффекта на данной терапии. Общая выживаемость (ОВ) составила 76,5% у тех, кто ответил на проводимую терапию, и 16,7% - в группе пациентов с дальнейшей прогрессией РТПХ (P = .004). Смертность, связанная с трансплантацией, в течение 5 лет составила 34,1% (95% доверительный интервал, 18.6% - 57.1%). Таким образом, терапия этанерцептом является эффективной у детей с рефракторным течением острой РТПХ и может быть использована в качестве терапии второй линии.

Опубликовано: 05.05.2019

Мультицентрический вариант болезни Кастлемана (МБК) является редким лимфопролиферативным заболеванием. Силтуксимаб - препарат выбора с анти-интерлейкин-6 действием, не имеет повсеместной доступности и, кроме того, является неэффективным практически у половины пациентов. Поэтому необходимым является поиск альтернативных вариантов терапии. Данное исследование является первым клиническим исследованием, направленным на поиск терапевтических режимов с альтернативным механизмом действия (не через интерейкин-6-опосредованный механизм), у пациентов с идиопатической МБК. Таким терапевтическим режимом стал талидомид-циклофосфамид-преднизолон (ТЦП). Всего в данное одноцентровое исследование включено 25 больных с впервые установленным диагнозом МБК за период июнь 2015г. - июнь 2018г. Терапия ТЦП (талидомид 100 мг ежедневно в течение 2 лет, циклофосфамид per os 300 мг/м2 еженедельно в течение 1 года, преднизолон 1 мг/кг 2 раза в неделю в течение 1 года) проводилась в течение 2 лет или до момента констатации ее неэффективности. Первичной конечной точкой оценки эффективности было достижение и продолжительность противоопухолевого, а также симптоматического ответа как минимум в течение 24 недель. 12 пациентов (48%) достигли первичной конечной точки эффективности без развития рецидива заболевания, у 3 больных (12%) наблюдалась стабилизация болезни, у 10 (40%) - констатировано отсутсвие ответа на терапию. Не смотря на полученные результаты, у всех пациентов было зафиксировано значимое уменьшение выраженности симптомов, снижение уровня интерлейкина-6, нормализация уровня гемоглобина, СОЭ, альбумина и иммуноглобулинов класса G. У пациентов, у которых был получен ответ на терапии, было отмечено значимое улучшение и нормализация показателей после завершения лечения. Данных режим терапии хорошо переносился всеми больными. Один пациент погиб в виду развития легочной инфекции, еще у одного было зафиксировано развитие побочной реакции 3 степени на фоне терапии (сыпь). 2 пациентов погибли в результате прогрессии заболевания. Беспрогрессивная и общая выживаемость в течение 1 года составили 60% и 88% соответственно. Таким образом, данная терапия ТЦП является эффективной у пациентов с вновь установленным диагнозом МБК и может применяться в тех случаях, когда терапия силтуксимабом является недоступной. Исследование зарегистрировано как #NCT03043105 на www.clinicaltrials.gov.

Опубликовано: 05.05.2019

В настоящее время стратификация рисков при остром миелобластном лейкозе (ОМЛ) в основном основана на выявлении прогностических маркеров в дебюте заболевания еще до начала терапии, что не в полной мере может в дальнейшем предсказать результаты лечения. Здесь авторы представляют новый подход, который основан на выявлении опухолевых клеток уже после проведенного химиотерапевтического воздействия, что может прогнозировать результаты лечения больных ОМЛ. Для выявления CD34+CD38- опухолевых клеток (ОК) использовали метод проточной цитометрии (исследование HOVON102/SAKK). Предварительно были определены пороговые значения, которые в дальнейшем использовали для оценки количества CD34+CD38-ОК в костном мозге в момент установки диагноза ОМЛ (n = 594) и для идентификации пациентов, которые достигли морфологически полной ремиссии (ПР), с низким или высоким содержанием ОК (ОКlow/ОКhigh) (n = 302), а также с минимальной резидуальной болезнью или без нее (МРБlow/MРБhigh) (n = 305). У 242 пациентов в ПР были получены положительные результаты анализа МРБ и ОК. Было установлено, что наличие CD34+CD38-ОК в момент диагностики является независимым фактором, влияющим на общую выживаемость (ОВ). Было показано, что у пациентов, достигших ПР, сочетанное выявление МРБ и ОК было ассоциировано с худшими результатами выживаемости: у пациентов с МРБhigh/ОКhigh значимо хуже были результаты выживаемости по сравнению с больными МРБlow/ОКhigh или МРБhigh/ОКlow, и в особенности по сравнению с пациентами с МРБlow/ОКlow. Более того, в группе больных с мутацией NPM1 прогностическая значимость МРБ-мониторинга методом ПЦР была значимо увеличена детекцией ОК методом проточной цитометрии. Таким образом, данное проспективное исследование впервые показало, что непосредственное выявление опухолевых клеток значительно повышает прогностическую значимость мониторинга МРБ, что позволяет выделить группу пациентов с неблагоприятным прогнозом. Вероятно, включение данного анализа детекции опухолевых клеток в будущем станет новым базисом стратификации рисков при ОМЛ.

Опубликовано: 05.05.2019

Могамулизумаб - гуманизированное моноклональное антитело с механизмом действия, направленным на С-С-рецептор химокина 4 (ССR4), был одобрен в Японии для лечения ССR4-позитивных Т-клеточных лейкозов/лимфом (ТЛЛ) у взрослых. Здесь представлены результаты 2 фазы исследования эффективности и безопасности применения могамулизумаба у пациентов с рецидивами различных вариантов ТЛЛ в США, Европе и Латинской Америки. Все пациенты, включенные в данное исследование, были рандомизированы 2:1 на терапию могамулизумабом 1 мг/кг 1раз в неделю в течение 4х недель и затем дважды в неделю (n=47) или на стандартные режимы химиотерапии (n=24). Первичной конечной точкой было получение общего ответа на терапию, который оценивался через 8 недель терапии, на основании слепых независимых исследований. Общий ответ на терапию составил 11% (95%CI: 4-23%) в группе пациентов на терапии могамулизумабом и 0% (95%CI: 0-14%) в группе стандартной химиотерапии. Наилучший ответ на терапию получен в 28% и 8% случаев соответственно. Наблюдаемый коэффициент рисков для беспрогрессивной выживаемости составил 0.71 (95%CI: 0.41-1.21), а после post hoc анализа - 0.57 (95%CI: 0.337-0.983). Наиболее частыми побочными осложнениями на терапии могамулизумабом были реакции, ассоциированные с введением самого препарата (9%), и тромбоцитопения (9%). Как правило, рецидив или рефрактерное течение ТЛЛ отличаются агрессивным течением и плохим прогнозом. Согласно полученным результатам, выбор стандартных химиотерапевтических режимов не позволяет получить какого-либо противоопухолевого ответа, в то время как терапия могамулизумабом показала себя более эффективной в данном исследовании.