Новости

Опубликовано: 18.01.2019

Бессобытийная выживаемость (БСВ) включает в себя промежуток времени до развития рецидива заболевания или смертности, в частности в виду развития тяжелой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Данное ретроспективное исследование проведено на 324 взрослых больных миелодиспластическим синдромом (МДС) или вторичным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) из МДС после алло-ТГСК. Предтрансплантационное кондиционирование включало флюдарабин- и бусульфан-содержащие режимы. БСВ в течение первого года и первых трех лет после алло-ТГСК составила 47,8% и 34,5% соответственно. Было установлено, что независимыми факторами неблагоприятного прогноза являются 3 фиксированных фактора (количество бластных клеток в периферической крови > 3%, неблагоприятные цитогенетические аномалии, высокий индекс коморбидности) и 2 изменяемых фактора (миелоаблативный режим кондиционирвоания (МАК) и использование небольших доз антитимоцитарного глобулина (АТГ) <7,5 мг/кг). Учитывая эти 5 факторов, исследователи определили 3 группы риска: в группе низкого риска 3-летняя БСВ составила 64,9%, в группе промежуточного риска - 33,6%, в группе высокого риска - 6,6% (р<0.001). Также было выявлено, что результаты БСВ у пациентов после кондиционирования в режиме пониженной интенсивности (РИК) с использованием высоких доз АТГ (> 7,5мг/кг) были значимо лучше в сравнении с пациентами после МАК и малых доз АТГ (р<0.001). Лучшие результаты получены в группе низкого риска (которая определена фиксированными факторами) у пациентов после РИК с высокими дозами АТГ, где 3-летняя БСВ составила 38,9% против 4,4% в группе больных после МАК с небольшими дозами АТГ (р<0.001). Однако в группе пациентов высокого риска таких различий не получено (3-летняя БСВ составила 0% против 5,3% соответственно, р<0.678). Таким образом, авторы предполагают, что выбор режима предтрансплантационного кондиционирования и модификация дозы АТГ, с учетом рисков, может значительно улучшить результаты алло-ТГСК у пациентов с МДС.

Опубликовано: 18.01.2019

Успехи исследований последнего десятилетия позволили выявить различные генетические и иммунологические аспекты миелодиспластических синдромов (МДС). В свою очередь, это позволило значительно улучшить качество диагностики и снизить время постановки диагноза, а также выявить новые возможные таргеты для проведения в последствии соответствующей терапии. Однако полученные новые знания генетических, эпигеномных и иммунологических аспектов нуждаются в некотором пересмотре для практикующих врачей с точки зрения возможного их реального применения в диагностики МДС. Не смотря на внесенные изменения в классификацию ВОЗ 2016г, до сих пор остаются некоторые ограничения диагностики в реальной ежедневной практике. В данном обзоре представлены современные подходы диагностики МДС низкого риска, включая гипопластический вариант МДС. Более того, в настоящее время, когда есть быстрый доступ к массивным платформам параллельного секвенирования для определения мутационного статуса, авторы рассматривают такие вопросы как, каким пациентам и когда нужно выполнять эти анализы, и как эти данные должны быть интерпретированы. Это особенно актуально, учитывая недавние результаты, описывающие возрастные клональные изменения кроветворения.

Опубликовано: 12.01.2019

В настоящее время известно, что применение ингибиторов контрольных точек или их лигандов - CTLA-4, PD-1 и PD-L1 является эффективным методом терапии многих злокачественных опухолей. Однако многие опухоли являются резистентными к данной терапии, и тогда достижение стойкой ремиссии случается в единичных случаях. Очевидно, что для лечения таких пациентов необходимым является поиск новых альтернативных подходов. Ингибиторы апоптоза (ИАП) – семейство белков, включающее в себя различные группы протеинов, многие из которых обладают иммунорегулирующими функциями. В настоящее время новый класс препаратов - низкомолекулярные антагонисты ИАП, проходит раннюю фазу клинических исследований. Первоначально задумывалось, что действие данных препаратов будут направлено на активацию апоптоза опухолевой клетки. Однако в настоящее время стало очевидным, что противоопухолевое действие антагонистов ИАП основано на регуляции врожденного и адаптивного иммунного ответа. В первую очередь, антагонисты ИАП ингибируют белки - клеточные ингибиторы апоптоза (c)-IAP1 и c-IAP2, а также активируют альтернативные сигнальные пути с участием транскрипционного фактора NF-κB, что способствует выживаемости В-клеток, активации дендритных клеток и ко-стимулированию Т-клеток. В то же время, антагонисты ИАП могут способствовать внутриклеточной сенсибилизации самих опухолевых клеток к сигналам врожденного иммунного ответа, что приводит к гибели опухолевых клеток под воздействием воспалительных цитокинов и/или путем фагоцитоза. Таким образом, антагонисты ИАП представляют собой привлекательный и потенциально эффективный новый подход в иммунотерапии.

Опубликовано: 12.01.2019

В данном исследовании изучалось влияние несовместимости по HLA между донором и реципиентом на результаты трансплантации аллогенного костного мозга от гаплоидентичного донора (гапло-ТГСК) с использованием высокодозного циклофосфамида (ПТ-ЦФ) в качестве профилактики реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). В исследование включено 318 пациентов после гапло-ТГСК с ПТ-ЦФ. Во все случаях было определено количество генов, несовместимых по HLA, у донора- реципиента с целью определения влияния на результаты общей выживаемости (ОВ) и безрецидивной смертности (БРС), а также влияние степени несовместимости по HLA для определения вероятности развития РТПХ и рецидивов. Кроме того, было определена взаимосвязь между степенью несовместимости по HLA и вероятностью неприживления/отторжения трансплантата. 2031 пара донор-реципиент (72%) имела степень несовместимости 4/8 по локусам –А, -В, -C, -DRB1. Авторы установили, что несовместимость по HLA не влияла на результаты 2-летней ОВ и БРС, а также не было выявлено никакой корреляции с вероятностью развития острой РТПХ (р=0.13), хронической РТПХ в течение первого года после гапло-ТГСК (р=0.84) и вероятностью развития рецидива (р=0.26). Также отсутствовала взаимосвязь между степенью несовместимости пары донор-реципиент и вероятностью отторжения трансплантата. При проведении мультивариантного анализа было установлено, что фактором, который достоверно влияет на результаты выживаемости, БРС, вероятность рецидива после гапло-ТГСК и отторжение трансплантата, является отсутствие ремиссии/прогрессия заболевания перед трансплантацией. Таким образом, степень несовместимости по HLA не может выступать ключевым фактором при выборе родственного гаплоидентичного донора для гапло-ТГСК с ПТ-ЦФ с использованием костного мозга в качестве источника трансплантата.

Опубликовано: 12.01.2019

До сих пор является дискутабельным вопрос влияния эритропоэтина на функцию остеобластов и формирование костной ткани. При миелодиспластическом синдроме (МДС) у пациентов часто выявляется очень высокий уровень эритропоэтина в сыворотке крови. Принимая во внимание этот факт, исследователи проанализировали влияние эритропоэтина на функцию остеобластов и роль Wnt сигнального пути при МДС. Установлено, что использование эритропоэтина у здоровых молодых доноров in vitro приводило к увеличению экспрессии остеобластспецифичных генов и в дальнейшем способствовало усилению минерализации мезинхимальных стромальных клеток (МСК). При этом у пожилых здоровых доноров и у пациентов с миелодисплазией такого не наблюдалось (у последних базальный дифференцирующий потенциал уже был значительно снижен по сравнению с донорами старшей возрастной группы (р<0.01)). Отсутствие усиленной минерализации МСК в данных группах также сопровождалось сниженной экспрессией генов Wnt сигнального пути. Введение эритропоэтина в эти клетки приводило к еще большему ингибированию Wnt сигнальных молекул. Воздействие эритропоэтина на мышиные клетки также приводило к дозозависимому блокированию промотерной активности TCF/LEF транскрипционных факторов (P<0.01). Было определено, что снижение дифференцирующей способности обработанных эритропоэтином мезенхимальных стромальных клеток у пациентов с миелодисплазией может быть восстановлено путем активации Wnt сигнального пути с помощью хлорида лития или паратиреоидного гормона. Кроветворный потенциал их был снижен, и реактивация Wnt сигнального пути в мезенхимальных клетках могла бы нивелировать этот эффект. Таким образом, было показано, что эритропоэтин выполняет регуляторную функцию формирования костномозговых кроветворных ниш. При этом его функция носит анаболический характер, действую на молодые клетки, и катаболический – на зрелые клетки. Воздействие на Wnt сигнальный путь у пациентов с МДС может быть потенциально эффективным терапевтическим подходом, способствующим поддержанию функционирования костномозговых кроветворных ниш.

Опубликовано: 12.01.2019

Некоторые соматические дефекты в рибосоме при различных злокачественных опухолях были открыты за последние годы, однако их роль в канцерогенезе до сих пор остается неясной. В данном исследовании определено патогенетическое значение повторяющейся мутации R98S в гене рибосомального белка L10 (RPL10 R98S) при остром Т-лимфобластном лейкозе (Т-ОЛЛ). Считается, что JAK-STAT сигнальный путь является ключевым в механизме контроля клеточной пролиферации и выживаемости. При протеомном исследовании была выявлена гиперэкспрессия нескольких Jak-Stat сигнальных белков в биоинженерных RPL10 R98S – позитивных лимфоидных клетках у мышей, что также наблюдалось в гемопоэтических клетках Rpl10 R98S трансгенных мышей и Т-ОЛЛ образцах ксенографта. При стимуляцию цитокинами наблюдалась гиперактивация JAK-STAT сигнального пути клеток с экспрессией RPL10 R98S, а также была отмечена их повышенная чувствительность к JAK-STAT-ингибиторам, например пимозиду. Было установлено, что помимо транскрипциональных изменений, мутация RPL10 R98S приводит к редукции запрограммированных рибосомных рамок считывания в Jak-Stat генах как у мышей, так и у человека, а также уменьшает разрушение Jak1. С клинической точки зрения, клетки с мутацией RPL10 R98S характеризуются сниженной протеосомной активностью и повышенной чувствительностью к ингибиторам протеосом. В данном исследовании авторы описывают изменения в каскаде JAK-STAT сигнального пути при мутации генов рибосомального белка как новый механизм канцерогенеза, а также показывают актуальность данных событий при развитии лейкемии.

Опубликовано: 12.01.2019

Понатиниб является потенциально высоко эффективным препаратом из группы ингибиторов тирозинкиназ, активность которого проявляется против опухолевых клеток BCR-ABL1, в том числе BCR-ABL1 с мутацией T315I. Целью данного исследования являлось изучение эффективности и безопасности терапии понатинибом в стартовой дозе 45мг в сутки. В исследование включено 449 пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) или с Ph+ острым лимфобластным лейкозом (Ph+ ОЛЛ), которые были резистентны к ранее проводимой терапии дазатинибом или нилотинибом, а также при наличии мутации T315I. Преимущественно в исследовании вошли пациенты в хронической фазе ХМЛ (n=270), медиана наблюдения составила 56,8 месяцев. Из 267 пациентов - 60% достигли большого цитогенетического ответа (БЦО), 40% большого молекулярного ответа (БМО), 24% - молекулярного ответа. Вероятность сохранения БЦО в течение 5 лет составила 82%. В октябре 2013 года у части пациентов была снижена доза понатиниба в связи с риском сосудистых осложнений. При этом у ≥90% пациентов с хронической фазой ХМЛ, которые достигли БЦО или БМО, сохранялись данные результаты в течение следующих 40 месяцев после уменьшения дозы понатиниба. 5-летняя общая выживаемость (ОВ) составила 73%. Среди пациентов с хронической фазой ХМЛ наиболее часто встречались такие побочные явления терапии понатиинибом, как сыпь (47%), боли в животе (46%), тромбоцитопения (46%), головная боль (43%), сухость кожных покровов (42%), запор (41%). Общая частота развития сосудистых осложнений у пациентов с хронической фазой ХМЛ на фоне терапии понатинибом с течением времени возросла до 31%. Однако частота развития новых сосудистых осложнений уже после коррекции дозы понатиниба не увеличивалась с течением времени. Таким образом, заключительные результаты исследования PACE показали, что терапия понатинибом позволяет достичь стойкого и клинически значимого ответа, независимо от снижения дозы, у тяжело предлеченных пациентов с хронической фазой ХМЛ. Данное исследование зарегистрировано как #NCT01207440, www.clinicaltrials.gov.

Опубликовано: 29.12.2018

В настоящее время все чаще используются частично совместимые и гаплоидентичные доноры для проведения трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Однако эффективность алло-ТГСК от гаплоидентичнеого донора (гапло-ТГСК), особенно у больных старшей возрастной группы, остается до конца непонятной. В данное исследование включено 127 пациентов старше 60 лет с острым миелобластным лейкозом (ОМЛ) или миелодиспластическим синдромом (МДС) после гапло-ТГСК или алло-ТГСК от полностью совместимых родственных или неродственных доноров. Гапло-ТГСК чаще выполнялись пациентам не европеоидной расы, а также после режима кондиционирования пониженной интенсивности и использовании костного мозга в качестве источника трансплантата. Согласно полученным результатам, достоверных различий в группах пациентов после гапло-ТГСК, алло-ТГСК от родственных доноров и от неродственных доноров не получено. Смертность от других причин (не от рецидива) в течение 2 лет после гапло-ТГСК составила 9%, после алло-ТГСК от родственного донора – 17% и от неродственного донора 23%. Рецидив после алло-ТГСК развился у 33% после гапло-ТГСК, у 32% - после родственной алло-ТГСК и 34% - после неродственной алло-ТГСК. Общая выживаемость (ОВ) составила 67%, 62%, 65% соответственно, безрецидивная выживаемость (БРВ) – 58%, 51%, 43% соответственно. Также достоверно не различалась и частота развития острой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) тяжелой степени (III, IV) – 39%, 27%, 37% соответственно. Однако частота развития хронической РТПХ экстенсивной и тяжелой формы в течение 2 лет была значимо выше при выполнении алло-ТГСК от полностью совместимых доноров в сравнении с гапло-ТГСК. При мультивариантном анализе было установлено, что совместимость пары донор/реципиент достоверно не влияет на результаты ОВ, БРВ, вероятность рецидива и смертность после алло-ТГСК. Однако было показано, что худшая ОВ и высокий риск рецидива после алло-ТГСК достоверно выше при алло-ТГСК от доноров мужского пола, а также у пациентов из группы высокого риска. Таким образом, гапло-ТГСК может являться терапией выбора у пациентов старшей возрастной группы с ОМЛ или МДС.

Опубликовано: 29.12.2018

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВ) является одним из наиболее частых осложнений после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Длительный период иммунодефицита после алло-ТГСК зачастую сопровождается тяжелыми клиническими проявлениями ЦМВ-инфекции (пневмонии, гастроэнтерит). В то же время полноценный контроль инфекции может осуществляться лишь после реконституции иммунной системы после алло-ТГСК. Таким образом, наиболее важным является профилактика и своевременная диагностика ЦМВ. Доказано, что превентивная терапия и еженедельный контроль вирусной нагрузки позволяют снизить число генерализованных ЦМВ-инфекций у пациентов в ранние сроки после алло-ТГСК. Однако у части больных даже после реконституции иммунной системы нередко развиваются вирусные осложнения. Авторы полагают, что в ближайшем будущем постоянный мониторинг иммунного статуса и вирусной нагрузки, а также современные методы иммунотерапии позволят улучшить результаты профилактики и лечения ЦМВ-инфекции у пациентов после алло-ТГСК.

Опубликовано: 29.12.2018

Данное мультицентровое исследование проводилось с целью изучения эффективности терапии моксетумомаб пасудотоксом (МП) пациентов с волосатоклеточным лейкозом (ВКЛ) – В-клеточной опухоли с высокой экспрессией CD22. МП – рекомбинантный анти-CD22 иммунотоксин. В исследование включались пациенты с рецидивом или рефрактерным течением ВКЛ, кому проведено 2 и более курсов химиотерапии, с включением аналогов пуриновых нуклеозидов. МП вводили внутривенно в дозе 40мг/кг в 1, 3, 5 дни курса, каждые 28 дней. Всего проведено не более 6 курсов терапии. Ответ на терапию и МРБ-статус определялся с помощью слепого независимого метода исследования. Среди 80 пациентов (из них 79% составили мужчины, медиана возраста 60 лет) строгая полная ремиссия ВКЛ получена у 30%, полная ремиссия - у 41%, частичный ответ на терапию – у 75%. Всего 64 пациента (80%) достигли клинико-гематологической ремиссии. По данным иммунофенотипирования 27 пациентов (85%), которые ответили на терапию МП, достигли МРБ-негативного статуса. Наиболее частые побочные явления на терапии МП – периферические отеки (39%), тошнота (35%), астения (34%), головная боль (33%). Из наиболее тяжелых осложнений на терапии МП отмечалось развитие гемолитико-уремического синдрома (7,5%) и синдрома капиллярной утечки (5%), которые регрессировали на фоне сопроводительной терапии и отмены МП. Таким образом, терапия МП является хорошо переносимой и эффективной у тяжело предлеченных пациентов с ВКЛ и позволяет достичь МРБ-негативного статуса.