Новости

PD-L1-ассоциированный механизм развития стероид-рефрактерного иммуноопосредованного гепатита.

PD-L1-ассоциированный механизм развития стероид-рефрактерного иммуноопосредованного гепатита.

Опубликовано: 27.04.2019

Гепатит иммунного генеза является одним из основных токсических осложнений терапии ингибиторами контрольных точек. Частота достигает порядка 20% у пациентов, которым проводится терапия анти- CTLA-4/PD1. Механизм его развития на сегодняшний день не известен. В данном обзоре представлен клинический случай развития токсического гепатита на фоне проводившейся терапии «checkpoint» ингибиторами. На основании гистологического исследования биопсии печени было выявлено диффузное гранулематозное воспаление и PD-L1-позитивная инфильтрация, что ассоциировалось с худшим ответом на терапию глюкокортикостероидами. На основании полученных данных можно заключить, что главным механизмом развития токсического гепатита является PD1-опосредованный. Планируются дальнейшие исследования, целью которых является определение роли макрофагов в развитие данного осложнения у пациентов со стероид-резистентным течением иммуноопосредованного гепатита.

Клинические проявления и терапия врожденной тромботической тромбоцитопенической пурпуры

Клинические проявления и терапия врожденной тромботической тромбоцитопенической пурпуры

Опубликовано: 19.04.2019

Врожденная форма тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) является крайне редким вариантом тромбомикроангиопатии, в основе которой лежит генетически обусловленный дефицит дезинтегрина и металлопротеазы с повторением тромбоспондина типа 1, член 13 (ADAMTS13). В настоящее время до сих пор нет четких представлений о клинических проявлениях и взаимосвязи с генетическими нарушениями, а также не сформированы четкие алгоритмы терапии. Данное исследование проведено на большой когорте пациентов с врожденной ТТП, диагноз которым был установлен в Великобритании в течение последних 15 лет. Всего 73 пациентам был установлен диагноз врожденная ТТП, который был подтвержден с помощью генетического исследования. На момент анализа были живы 93% больных. 36% пациентов имели гомозиготные мутации, 64% - были гетерозиготами. Появление первых клинических симптомов преимущественно наблюдалось в два периода: у детей с медианой возраста 3,5 года и у взрослых, преимущественно у беременных женщин (медиана возраста 31 год). Наиболее часто генетические изменения выявлялись в дебюте заболевания в детском возрасте (р=0.0011), а также выявленные мутации были различными в зависимости от возраста пациента при манифестации заболевания. У 69% взрослых дебют заболевания происходил на фоне беременности. В качестве терапии наиболее часто использовали трансфузии свежезамороженной плазмы (СЗП) и введение фактора VIII. В 88% случаев пациентов с головными болями, летаргиями или болями в животе, при этом с нормальными показателями периферической крови, для купирования симптомов требовалось проведение профилактической трансфузионной терапии. Для большинства пациентов (70%) проведение трансфузий СЗП раз в 3 недели оказалось недостаточным, требовалась еженедельная или раз в 2 недели трансфузионная терапия. Частота развития острых сосудистых осложнений – ОНМК или инфаркт миокарда, была значимо меньше на фоне проведения профилактической терапии (2% против 17%, р=0.04). Нужно отметить, что у больных с длительным анамнезом ТТП остаются риски развития повреждений органов-мишеней, которые, однако, довольно часто (в 75% случаев) наблюдаются у пациентов с поздно установленным диагнозом ТТП. Таким образом, профилактическая заместительная терапия с восполнением уровня ADAMTS13 значительно снижает риски повреждения органов-мишеней и развития сосудистых осложнений, а также позволяет купировать клинические симптомы у пациентов с еще неустановленным диагнозом ТТП.

Безопасность использования и эффективность терапии ведолизумабом пациентов со стероид-рефрактерной острой РТПХ с поражением кишечника. Ретроспективный анализ

Безопасность использования и эффективность терапии ведолизумабом пациентов со стероид-рефрактерной острой РТПХ с поражением кишечника. Ретроспективный анализ

Опубликовано: 19.04.2019

Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является эффективным методом терапии многих гемобластозов, однако сопряжена с высоким риском развития тяжелой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). В настоящее время до сих пор не существует стандарта терапии пациентов со стероид-резистентной формой острой РТПХ с поражением кишечника. Целью данного мультицентрового международного ретроспективного исследования было оценить эффективность применения препарата ведолизумаб (кишечно-селективный иммуномодулятор) у пациентов со стероид-резистентной острой РТПХ с поражением кишечника. На основании анализа медицинской документации, критериями включения в исследование было не более 1 выполненной алло-ТГСК и хотя бы однократное введение ведолизумаба пациентам после алло-ТГСК со стероид-резистентной РТПХ кишечника (т.е. пациенты с острой РТПХ I-IV степени, после ≥1 линии терапии, включающей терапию глюкокортикостероидами в дозе ≥1 мг/кг метилпреднизолона). Всего 27 пациентов из 7 различных центров получили терапию ведолизумабом 300 мг в/в от 1 до 10 доз (медиана 3 дозы) в качестве терапии резистентной формы острой РТПХ с поражением кишечника. Общий ответ на терапию был получен у 64% через 6-10 недель от начала терапии. Общая выживаемость в течение 6 месяцев составила 54%. Было зарегистрировано 29 тяжелых побочных явлений, из которых 12 – инфекционные осложнения; 3 – наиболее вероятно, ассоциированы с самим препаратом, 2 из 3 случаев также являлись инфекционными осложнениями. Развитие 13 побочных реакций привели к летальному исходу, из которых 1 – непосредственно связано с ведолизумабом. Также было зарегистрировано 8 нетяжелых инфекционных эпизодов и 1 тяжелое инфекционное гастринтестинальное осложнение у 8 пациентов. Не было установлено никакой видимой закономерности в сроках развития этих инфекций относительно начала терапии ведолизумабом. Необходимо проведение дальнейших проспективных исследований по изучению безопасного применения и эффективности терапии ведолизумабом пациентов со стероид-резистентной РТПХ с поражением кишечника.

Достижение молекулярной ремиссии на фоне терапии интерфероном-α пациентов с мутацией JAK2V617F, но не с CALR, через активацию JAK1/STAT1 сигнального пути

Достижение молекулярной ремиссии на фоне терапии интерфероном-α пациентов с мутацией JAK2V617F, но не с CALR, через активацию JAK1/STAT1 сигнального пути

Опубликовано: 19.04.2019

Терапия пегилированным интерфероном альфа (peg-IFNa) пациентов с миелопролиферативными заболеваниями (МПЗ) позволяет достичь молекулярной ремиссии, полной или частичной, в 30-40% случаев. Целью данного исследования было сравнить эффективность терапии IFNa пациентов с МПЗ с мутацией JAK2V617F и CALR, а также изучить механизм различного противоопухолевого ответа. Исследование носило ретроспективных характер. В результате было показано, что терапия peg-IFNa пациентов с МПЗ является значимо более успешной у пациентов с мутацией JAK2V617F, нежели мутацией гена CALR. Пациенты с JAK2V617F значимо чаще достигали молекулярной ремиссии на фоне проводимой терапии IFNa в сравнении с пациентами с CALR -мутацией (р=0.004). При этом не было выявлено различий в частоте достижения клинико-гематологической ремиссии. Эксперимент in vitro показал, что наблюдалась повышенная регуляция IFNa-стимулированных генов в JAK2V617F-позитивных клетках (мононуклеарах и CD34+ клетках периферической крови) по сравнению с CALR-позитивными клетками. Для достижения одинакового противоопухолевого ответа на терапию IFNa в случаях мутации CALR требовалось введение больших доз IFNa. Кроме того, была отмечена активация JAK1/STAT1 в ответ на терапию IFNa в случаях JAK2V617F-позитивности и отсутствие – в случаи мутации CALR. Было установлено, что IFNa-индуцированное ингибирование факторов роста может быть нейтрализовано применением селективных ингибиторов JAK1 и, наоборот, - может быть усилено при использовании JAK2-ингибиторов. Таким образом, на основании полученных результатов можно заключить, что в клинической практике необходимо использовать более высокие дозы IFNa у больных МПЗ с CALR-мутацией. В данной работе авторы также показали биологическую модель перекрестной реакции JAK2V617F-JAK1/STAT1, результатом которой является «повышенная дифференциальная чувствительность» JAK2V617F-положительных клеток к действию IFNa.

Долгосрочные результаты тандемной Ауто-Алло трансплантации гемопоэтичеких клеток у пациентов с множественной миеломой

Долгосрочные результаты тандемной Ауто-Алло трансплантации гемопоэтичеких клеток у пациентов с множественной миеломой

Опубликовано: 19.04.2019

Ранее были опубликованы первые результаты последовательной терапии высокодозным мелфаланом с трансплантацией аутологичных стволовых клеток (ауто-ТСКК) и последующим тотальным облучением в сочетании или без с флюдарабином 90мг/м2 с трансплантацией аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) у 102 пациентов с множественной миеломой (ММ). Здесь авторы представляют долгосрочные результаты тандемной ауто-алло-ТГСК у этих 102 пациентов и новых 142 больных ММ. Медиана времени наблюдения составила 8,3 лет (1-18,1). В качестве доноров использовали или родственных HLA-идентичных сиблингов (n=179), или неродственных HLA-идентичных доноров (n=65). Всего 209 пациентам (86%) выполнили тандемную ауто-алло-ТГСК upfront, у 35 больных (14%) предшествующая ауто-ТСКК оказалась неудачной. 31 пациенту проводилась поддерживающая терапия в течение 86 дней (61-150 дней) после алло-ТГСК. 5-летняя общая выживаемость (ОВ) и беспрогрессивная выживаемость (БПВ) составили 54% и 31% соответственно. 10-летняя ОВ и БПВ – 41% и 19% соответственно. Смертность без рецидива в течение 100 дней составила 2%, а в течении 5 лет -14%. У пациентов с первично-рефрактерным течением заболевания или с наличием неблагоприятных биологических маркеров в дебюте отмечались худшие показатели ОВ и БПВ. Всего у 152 больных развился рецидив после алло-ТГСК, из них 117 в дальнейшем получали Salvage-терапию. У 83 из 117 пациентов получили ответ на противорецидивную терапию, и выживаемость после рецидива составила 7,8 лет. Кроме того, у пациентов, достигших МРБ-негативной ремиссии, значимо реже развивался рецидив в сравнении с МРБ-позитивными больными (р=0.03). Результаты данного исследования показали, что развитие реакции «трансплантат-против-опухоли» после немиелоаблативного кондиционирования и алло-ТГСК позволяет длительно контролировать ремиссию заболевания, в т.ч. и у больных из группы неблагоприятного прогноза. При этом, было показано, что проведение тандемной ауто-алло-ТГСК пациентам из группы ультра высокого риска не улучшает результаты выживаемости в виду развития у них ранних рецидивов заболевания. В данной группе пациентов, по мнению авторов, целесообразным является применение новых таргетных препаратов в индукционных режимах химиотерапии перед выполнением им тандемной ауто-алло-ТГСК, а также проведение поддерживающей терапии.

Регуляторные В-клетки: развитие и модуляция иммунного ответа в условиях болезни

Регуляторные В-клетки: развитие и модуляция иммунного ответа в условиях болезни

Опубликовано: 19.04.2019

За последние 10 лет роль В-клеток в иммунном ответе была несколько пересмотрена. Особенное внимание исследователей привлекает субпопуляция В-регуляторных клеток (В-regs). В ряде работ было показано участие данной субпопуляции в обеспечение противоопухолевого контроля и иммунологической толерантности. В данном исследовании авторы разбирают участие В-regs в различных патофизиологических состояниях. Например, показана регуляторная функция данной субпопуляции, а именно - В-regs способны индукцировать или подавлять различные субпопуляции Т-клеток в ответ на тот или иной стимул. Авторы считают, что В-regs могут стать новой терапевтической мишенью как в лечении злокачественных заболеваний, так и в противоинфекционном ответе. Однако формирование, функции и продолжительность жизни этих иммунных клеток остаются до конца непонятными, в виду чего необходимо проведение дальнейших исследований с целью определения их роли в патофизиологии и терапевтических возможностей.

Поддерживающая терапия азацитидином улучшает показатели безрецидивной выживаемости у больных ОМЛ старшей возрастной группы

Поддерживающая терапия азацитидином улучшает показатели безрецидивной выживаемости у больных ОМЛ старшей возрастной группы

Опубликовано: 12.04.2019

Профилактика рецидива острого миелобластного лейкоза (ОМЛ) является первостепенной задачей у пациентов старшей возрастной группы, достигших ремиссии заболевания после курсов интенсивной химиотерапии. Целью данного рандомизированного исследования (3 фаза исследования HOVON97) было определить влияние поддерживающей терапии азацитидином на показатели безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ОВ) у больных старше 60 лет с диагнозом ОМЛ и МДС (РАИБ) с клинико-гематологической ремиссией или ремиссией на фоне неполного восстановления кроветворения после двух курсов химиотерапии. Всего в исследование включено 116 пациентов, из которых часть больных получала поддерживающую терапию азацитидином (n=56) в дозе 50мг/м2 подкожно 1-5 день курса, каждые 4 недели, до развития рецидива заболевания или максимально 12 курсов терапии. В группу контроля вошло 60 больных, которым поддерживающая терапия не проводилась. Среди пациентов на терапии азацитидином 55 больным провели как минимум 1 курс поддерживающей терапии, 46 – как минимум 4 курса, 35 – 12 курсов терапии. Показатели БРВ были значимо лучше на фоне терапии азацитидином в сравнении с группой контроля (р=0.04). БРВ в течение 12 месяцев составила 64% у пациентов на поддерживающей терапии азацитидином, в сравнении с 42% в контрольной группе. ОВ достоверно не отличалась в группах больных. Терапия спасения чаще применялась в контрольной группе пациентов без поддерживающей терапии (n=32), нежели в группе больных, которые находились на терапии азацитидином (n=9). Таким образом, результаты исследования показали, что проведение поддерживающей терапии азацитидином пациентам из старшей возрастной группы в ремиссии ОМЛ/МДС после курсов интенсивной химиотерапии является безопасным и позволяет значимо улучшить результаты БРВ.

Обновленные результаты  III фазы исследования HELIOS по применению ибрутиниба в сочетании с бендамустином и ритуксимабом у пациентов с рецидивом ХЛЛ/лимфомы из малых лимфоцитов

Обновленные результаты III фазы исследования HELIOS по применению ибрутиниба в сочетании с бендамустином и ритуксимабом у пациентов с рецидивом ХЛЛ/лимфомы из малых лимфоцитов

Опубликовано: 12.04.2019

Авторы представили обновленные результаты III фазы рандомизированного плацебо-контролируемого исследования HELIOS по применению терапии ибрутинибом в сочетании с бендамустином и ритуксимабом (БР) у ранее предлеченных пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ)/лимфомой из малых лимфоцитов (ЛМЛ) без делеции 17р. Всего в исследование включено 578 пациентов, которые были рандомизированы 1:1 на терапию ибрутинибом 420мг ежедневно или плацебо в сочетании с БР - 6 курсов терапии, с последующей терапией ибрутинибом или только плацебо. Медиана времени наблюдения составила 34,8 месяцев (0,1-45,8). Медиана времени беспрогрессивной выживаемости (БПВ) в группе ибрутиниб+БР не достигнута, в группе плацебо+БР – 14,3 месяца (hazard ratio [HR] [95% CI], 0.206 [0.159-0.265]; р<0.0001). БПВ в течение 36 месяцев составила 68% и 13,9% соответственно. Полученные результаты оказались сопоставимыми с первоначальными данными исследования (HR = 0.203, оценка результатов производилась независимой группой, время наблюдения составила 17 месяцев). Результаты общей выживаемости были аналогичны: медиана времени не достигнута в группе ибрутиниб+БР (HR (95% CI)), в группе плацебо – 0,652 (0.454-0.935; P = 0.019). Ремиссия заболевания и МРБ-негативность достигнута у 26,3% пациентов в группе ибрутиниб+БР и у 6,2% в группе плацебо+БР (р<0.0001). Частота развития побочных явлений на терапии не отличалась от первоначальных данных исследования HELIOS. Таким образом, полученные долгосрочные результаты исследования показали лучшие результаты выживаемости пациентов с рецидивом ХЛЛ/ЛМЛ на терапии ибрутинибом в сочетании с БР по сравнению с терапией только БР.

ИЛ-7 – главный регулятор гомеостатической пролиферации CD8+ Т-клеток после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток и РТПХ

ИЛ-7 – главный регулятор гомеостатической пролиферации CD8+ Т-клеток после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток и РТПХ

Опубликовано: 12.04.2019

В основе реконституции иммунной системы после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК), в первую очередь, лежит процесс гомеостатической пролиферации (ГП) зрелых Т-лимфоцитов. Однако при развитии реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), как правило, этот процесс нарушается. Ранее было показано, что снижение/отсутствие интерлейкина -7 (ИЛ-7) вместе с отсутствием «адекватного» восстановления дендритных клеток (ДК) после алло-ТГСК ограничивает ГП CD4+ Т-клеток в условиях развития РТПХ. Однако остается не совсем понятным, могут ли эти изменения, развивающиеся в CD4+Т-клетках при РТПХ, также подавлять реконституцию субпопуляции CD8+. На мышиной модели РТПХ было выявлено, что ИЛ-7 является важнейшим регулятором ГП CD8+Т-клеток , в то время как восстановление ДК ограниченно влияет на реконституцию CD8+Т-лимфоцитов. Также было показано, что белки МНС I класса, которые экспрессируются стромальными клетками костного мозга, регулируют ГП наивных CD8+ Т-клеток. Для восстановления оптимального числа наивных Т-клеток необходимым является экспрессия МНС I класса на гемопоэтических клетках. Таким образом, уровень ИЛ-7 является главным регулирующим фактором ГП наивных CD8+ Т-клеток при РТПХ. Экспрессия белков МНС I класса на стромальных клетках является необходимым для действия ИЛ-7, что способствует реконституции субпопуляции CD8+ Т-клеток в отсутствии восстановления ДК.

Клиническое значение мутации в гене ТР53 при остром миелоидном лейкозе

Клиническое значение мутации в гене ТР53 при остром миелоидном лейкозе

Опубликовано: 12.04.2019

В настоящее время значение субклональных мутаций в гене ТР53, которые определяются аллельной частотой <20%, при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) не определено. Целью данного проспективного исследования было определить прогностическое значение данных мутаций у пациентов с впервые выявленным ОМЛ. В исследование включено 1537 пациентов. Анализ мутационного статуса выполнялся с помощью технологии глубокого секвенирования, на основании которого все пациенты были разделены на 3 группы: с аллельной частотой >40%, 20-40% и <20%. В целом было обнаружено 108 мутаций в гене ТР53 у 98 пациентов (6,4%). Из них у 61 пациента были выявлены мутации с аллельной частотой >40%, у 19 больных -20-40%, у 18 - <20%. При сравнении с образцами клональных мутаций ТР53 при субклональных мутациях значимо реже выявлялся комплексный кариотип или хромосомные потери. В группе пациентов с мутацией ТР53 значимо меньше было больных, достигших ремиссии заболевания (р<0.001), а также хуже были результаты общей и бессобытийной выживаемости (р<0.0001). Сох анализ показал, что в группах больных, сбалансированных по возрасту, числу лейкоцитов, цитогенетическому риску и типу ОМЛ, наличие мутации ТР53 является плохим прогностическим признаком. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о появлении нового прогностического маркера при ОМЛ, а также акцентируют внимание на необходимости проведения высокотехнологического секвенирования для стратификации рисков при данном заболевании.

Смотрите также:

Мероприятия

16-18 апреля 2020 года в Москве состоится V Конгресс гематологов России

Место проведения - Москва, Кутузовский пр. 2/1, стр. 1 (Конгресс – Парк, гостиницы Украина)

Читать подробно
XXXIV Евразийский семинар по онкопатологии «Гематолимфоидные злокачественные опухоли»

16-17 мая. Президент Отель,119134, Россия г. Москва, ул. Б. Якиманка, 24

Читать подробно
Школа «Лейкозы и Лимфомы. Терапия и фундаментальные исследования.Актуальные вопросы диагностики и лечения гемобластозов»

Мероприятие состоится 26- 27 июня 2019г., в конференц-зале гостиницы «Фор Элементнс» (адрес: Россия, Киров, Октябрьский проспект, д 145/1)

Читать подробно
Обновление! Доступен план научных и образовательных мероприятий Национального гематологического общества на 2019 год.

План научных и образовательных мероприятий Национального гематологического общества на 2019 год. можно скачать по ссылке

Читать подробно