Новости

Использование гемтузумаба озогамицина в терапии острого миелобластного лейкоза.

Использование гемтузумаба озогамицина в терапии острого миелобластного лейкоза.

Опубликовано: 14.12.2018

Почти у всех пациентов с острым миелобластным лейкозом (ОМЛ) выявляется экспрессия CD33 на бластных клетках, а также иногда на лейкемических стволовых клетках. Попытки прицельного воздействия на CD33 привели к использованию гемтузумаба озогамицина (ГО, милотарг). Данный препарат является конъюгатом моноклонального антитела, несущего дереват калихеамицина, разрушающего клеточную ДНК. Максимальная его эффективность была показана у больных острым промиелоцитарным лейкозом. Однако было установлено, что при использовании ГО можно добиться ремиссии и при других вариантах ОМЛ, в связи с чем он был досрочно одобрен в США в 2000г. Но поскольку в дальнейшем многие исследования показали отсутствие улучшения выживаемости, а также увеличение ранней летальности, в 2010г. производитель самостоятельно отозвал его дальнейшее использование. Позднее проведенный мета-анализ результатов нескольких рандомизированных исследований по применению ГО при ОМЛ показал лучшие результаты выживаемости у больных из группы благоприятного и промежуточного цитогенетического риска. При этом не получено достоверного улучшения выживаемости больных ОМЛ из группы неблагоприятного прогноза, которые были рандомизированы на ветвь ГО в сочетании со стандартной терапией индукции ремиссии. Таким образом, полученные результаты привели к пересмотру решения об использовании ГО у данных больных. Учитывая тот факт, что ответ на терапию ГО отличается у различных больных, необходимо выявление биологических марекеров-предиторов ответа на терапию ГО. Кроме таких факторов, как цитогенетический риск, изменение активности АТФ-связывающих кассетных транспортных белков и, вероятно, экспрессия CD33 на бластных клетках, которые предположительно могут выступать в качестве маркеров-предикторов, в настоящее время для дальнейшего поиска необходимо проведение клинических и простпективных исследований. Однонуклеотидные полиморфизмы CD33 могут также носить предиктивный характер. Наиболее примечательный из них - rs12459419, при котором наличие минорной Т-аллели приводит к резкому нарушению всей нуклеотидной цепи CD33 и преимущественному преобразованию ее в сплайс-вариант, который не распознается ГО. Это подтверждается данными ретроспективного анализа, согласно которым терапия ГО пациентов с генотипом rs12459419 CC является потенциально эффективной. Однако для подтверждения этого необходимо проведение дальнейших исследований. Наиболее значимым может быть определение чувствительности бластных клеток при ОМЛ к калихеамицину, значения которой могут отличаться в 100000 раз. Однако в настоящее время данная оценка остается недоступной. Новые анти-CD33 препараты могут быть более эффективными по сравнению с ГО, однако до сих пор остается неизвестным какие из них окажутся более эффективными у пациентов, которым успешно проводилась терапия ГО, а какие смогут улучшить результаты терапии тех пациентов, у которых использование ГО было безуспешным. Также остается невыясненным, что необходимо для проведения безопасной поддерживающей терапии.

Терапия Венетоклаксом пациентов с прогрессией хронического лимфолейкоза на фоне или после терапии иделалисибом.

Терапия Венетоклаксом пациентов с прогрессией хронического лимфолейкоза на фоне или после терапии иделалисибом.

Опубликовано: 14.12.2018

Использование ингибиторов В-клеточных рецепторов изменило взгляд на терапию хронического лимфолейкоза (ХЛЛ). Однако до сих пор остается неизвестным эффективность применения данных препаратов у пациентов с рефрактерным течением или рецидивом ХЛЛ. Венетоклакс является селективным, биодоступным BCL-2-ингибитором для приема внутрь, который эффективен у пациентов с ХЛЛ, в том числе тяжело предлеченных или с наличием делеции 17р. Во вторую фазу проспективного исследования включались пациенты с рефрактерным течением и рецидивом ХЛЛ после или на фоне терапии ибрутинибом/иделалисибом. Данная работа включает выборку больных только на терапии иделалисибом. Венетоклакс назначался в дозе 20мг в сутки, с последующим постепенным увеличением дозы до 400мг в сутки. Основной целью исследования являлось определение эффективности (определение степени ответа на терапию) и безопасности терапии венетоклаксом. Всего исследование включило 36 пациентов, которым ранее проводилась терапия иделалисибом. Ответ на терапию получен в 67% (24/36), 2 пациентов достигли полной ремиссии, у 1 – констатирована полная ремиссия на фоне сохраняющейся панцитопении. Медиана беспрогрессивной выживаемости в течение 12 месяцев составила 79%. Наиболее часто из побочных явлений на терапии венетоклаксом отмечались: нейтропения (56%), диарея (42%), инфекции верхнего респираторного тракта (39%), тромбоцитопения (36%), тошнота (31%), утомляемость (28%), кашель (22%), сыпь (22%), анемия (22%). При этом 3-4 степень тяжести наблюдалась лишь со стороны гематологической токсичности (нейтропения (50%), тромбоцитопения (25%), анемия (17%)). Ни у кого из пациентов не зафиксировано развитие тумур-лизис синдрома. Таким образом, было показано, что применение венетоклакса является потенциально эффективным и безопасным у пациентов с прогрессией ХЛЛ после терапии иделалисибом. Данное исследование зарегистрировано как #NCT02141282, www.clinicaltrials.gov.

Сравнение терапии даратумумабом в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном и терапии бортезамибом и дексаметазоном у пациентов с рецидивом или рефрактерным течением множественной миеломы. Исследование CASTOR.

Сравнение терапии даратумумабом в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном и терапии бортезамибом и дексаметазоном у пациентов с рецидивом или рефрактерным течением множественной миеломы. Исследование CASTOR.

Опубликовано: 14.12.2018

Даратумумаб - моноклональное антитело CD38, применение которого в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном показало высокую эффективность в сравнении с терапией бортезомибом и дексаметазоном в исследовании CASTOR, исследование третий фазы у больных с рецидивом и/или рефрактерным течением множественной миеломы. Здесь представлен ретроспективный анализ на основании длительности терапии и периода наблюдения. Было установлено, что спустя 19,4 (0 – 27,7) месяцев терапии даратумумабом в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном в сравнении с терапией бортезомибом и дексаметазоном улучшается беспрогрессивная выживаемость (медиана 16,7 против 7,1 месяцев, р<0,0001), а также общая выживаемость (с 63,2% до 83,8%, р<0,0001). Очевидным является то, что наибольшее преимущество по улучшению беспрогрессивной выживаемости было получено у больных после одной предшествующей линии терапии (р<0,0001). Также терапия даратумумабом была более эффективной в сравнении с терапией только бортезомибом и дексаметазоном у тех пациентов, кому ранее проводили бортезомиб-, талидомид – или ленолидомид-содержащие курсы, у рефрактерных к леналидомиду больных, или при наличие цитогенетических аномалий. МРБ – негативный статус сохранялся более чем в 2,5 раза дольше после терапии даратумумабом. Что касается безопасности терапии дарутумумабом в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном, то это остается до конца неустановленным, в связи с чем требуется пролонгирование срока наблюдения. В целом терапия даратумумабом в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном зарекомендовала себя как потенциально эффективная у пациентов с рецидивом или рефрактерным течением, а также может быть терапией выбора у больных с первым рецидивом множественной миеломы.

Эффективность использования экстракорпорального фотофереза у больных хронической РТПХ и взаимосвязь с регуляторными Т-клетками. Проспективное исследование.

Эффективность использования экстракорпорального фотофереза у больных хронической РТПХ и взаимосвязь с регуляторными Т-клетками. Проспективное исследование.

Опубликовано: 14.12.2018

Экстракорпоральный фотоферез (ЭКФ) в настоящее время является одним из методов терапии хронической реакции «трансплантат против хозяина» (хРТПХ). Однако механизм его действия остается до сих пор непонятным. Данное исследования является проспективным мультицентровым исследованием по оценке эффективности ЭКФ у больных с хРТПХ, а также определение взаимодействия между регуляторными Т-клетками (Tregs) и степенью ответа на ЭКФ (NCT01324908). В исследование включено 83 пациента, независимо от количества ранее проводимых линий терапии. В дальнейшем 6 больных были исключены из исследования в связи с развитием рецидива основного заболевания или тяжелых инфекционных осложнений. Для определения Tregs методом проточной цитометрии использовали образцы периферической крови пациентов в каждый день их визита на ЭКФ. В когорте тяжело предлеченных пациентов, у которых медиана предшествущих линий терапии составила 2 и более, у 62,3% отмечалось значимое улучшение по РТПХ на фоне ЭКФ и в 43,5% случаев был констатирован ответ на терапию согласно международным критериям NIH. При проведении метода логистической регрессии, куда были включены такие факторы риска, как уровень билирубинемии, количество тромбоцитов и время с момента трансплантации до включения в исследование, не было выявлено никакой корреляции с ответом на терапию ЭКФ. Кроме того, не было выявлено достоверных отличий в количестве Tregs в периферической крови пациентов с хРТПХ в момент включения их в исследование и окончании терапии ЭКФ у пациентов, которые ответили на терапию ЭКФ и у которых ответ не был получен. Однако было отмечено, что на фоне проведения ЭКФ у пациентов удавалось снизить дозу преднизолона (с 0,36 до 0,14 мг/кг, р<0,001). Также было отмечено, что на терапии ЭКФ в целом уменьшалась тяжесть течения хРТПХ, особенно кожных проявлений (уменьшилась площадь поверхности повреждения или регрессировали эритематозные высыпания). Таким образом, терапия ЭКФ является оправданным методом у тяжело предлеченных больных со средней и тяжелой хРТПХ и ее эффективность не зависит от наличия неблагоприятных факторов.

Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток и иммунотерапия CAR-Т у больных с рецидивом и рефрактерным течением В-острого лимфобластного лейкоза.

Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток и иммунотерапия CAR-Т у больных с рецидивом и рефрактерным течением В-острого лимфобластного лейкоза.

Опубликовано: 14.12.2018

Выполнение трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) больным в рецидиве или с рефрактерным течение острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) ассоциировано с высокой вероятностью не достижения ремиссии и низкой выживаемостью и после алло-ТГСК. Использование химерного антигена Т-клеточного рецептора (CAR-T) в терапии таких пациентов позволило улучшить результаты. Однако все равно у части пациентов отмечено быстрое развитие рецидива ОЛЛ после терапии CAR-T. Таким образом, использование CAR-T после алло-ТГСК у больных с рецидивом или рефрактерным течением ОЛЛ может быть перспективным и улучшить результаты в данной группе больных. В данном исследовании обсуждаются вопросы вариантов терапии CAR-T, терапия только с использованием CAR-T у больных с рецидивом и рефрактерным ОЛЛ, а также использование CAR-T после алло-ТГСК у пациентов с рецидивом и рефрактерным ОЛЛ.

Использование руксолитиниба у пациентов с первичным миелофиброзом и РТПХ после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.

Использование руксолитиниба у пациентов с первичным миелофиброзом и РТПХ после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.

Опубликовано: 09.12.2018

В настоящее время представляется перспективным использование Jak1/2 ингибитора – руксолитиниба у пациентов с резистентной острой реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Однако остается спорным вопрос оп-тимальной дозы и схемы отмены руксолитиниба. Часто у больных первич-ным миелофиброзом, которым проводили терапию руксолитинибом, наблюдается синдром отмены, проявляющийся быстрым развитием рецидива заболевания. Однако в настоящее время нет данных о развитии рецидива после использования данной терапии по поводу РТПХ. В данное исследование включено 4 пациента с первичным миелофиброзом после транплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, у которых развилась РТПХ (1 пациент с острой РТПХ, 3 – с хронической РТПХ). Всем пациентам проводили терапию руксолитинибом в связи с РТПХ. Минимальная эффективная и безопасная доза руксолитиниба составила 5мг/сут. У одного из 2 пациентов, которым проводилась терапия руксолитинибом в дозе 10мг/сут, развилась тяжелая цитопения. Синдром отмены наблюдался у одного пациента, который умер в результате рецидива РТПХ в ранние сроки после отмены терапии руксолитинибом. Медленное снижение дозы и прием руксолитиниба в минимальной дозе на постоянной основе позволило избежать рецидивов или прогрессии РТПХ. Таким образом, авторы говорят, что терапия РТПХ у больных первичным миелофиброзом после тарнсплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток является безопасной. Медленная отмена и использование малых дох препарата позволяют избежать развития синдрома отмены, а также контролировать течение РТПХ.

Случаи агрессивной В-клеточной лимфомы у пациентов с миелофиброзом на фоне терапии JAK1/2-ингибиторами.

Случаи агрессивной В-клеточной лимфомы у пациентов с миелофиброзом на фоне терапии JAK1/2-ингибиторами.

Опубликовано: 09.12.2018

Терапия JAK1/2-ингибиторами в настоящее время является основополагающей у пациен-тов с миелопролиферативными заболеваниями (МПЗ). В литературе встречаются описа-ния единичных случаев развития В-клеточных неходжкинских лимфом у пациентов с МПЗ на фоне терапии JAK1/2-ингибиторами. В данном исследовании проанализировано 626 пациентов с МПЗ. 69 из них получали терапию JAK1/2-ингибиторами по поводу мие-лофиброза. В-клеточная лимфома диагностирована у 4 из 69 пациентов (5,8%), которые получали терапию JAK1/2-ингибиторами, и у 2 пациентов из 557 (0,36%), кому проводи-лась стандартная терапия без использования JAK1/2-ингибиторов. Схожие результаты наблюдались в контрольной группе из 929 больных МПЗ. Что касается пациентов с пер-вичным миелофиброзом (216 пациентов), то у 3 из 31 пациента (9,7%) на фоне терапии JAK1/2-ингибиторами развилась В-клеточная лимфома, в то время как в группе контроля из 185 только у 1 пациента (0,54%). Диагностированные лимфомы принадлежали к агрес-сивным В-клеточным лимфомам, экстранодального типа или с лейкемизацией с высокой экспрессией MYC. При этом мутация JAK2 V617F не выявлялась. Медиана времени от начала терапии JAK1/2-ингибиторами до диагностики лимфомы составила 25 месяцев. Однако клональная реаранжировка генов иммуноглобулинов уже выявлялась при иссле-довании костного мозга у пациентов с миелофиброзом в 16,3% до диагностики лимфомы. Также было выявлено, что у 3 обследованных пациентов, у которых во время терапии JAK1/2-ингибиторами было отмечено появление В-клеточного клона, в дальнейшем раз-вилась В-клеточная лимфома. Методом секвенирования у 2 из них подтвердилось наличие существовавшей В-клональности. Терапия JAK1/2-ингибиторами на мышах показала схожие результаты: у 16 из 24 мышей на фоне данной терапии развилась миелоидная гиперплазия с наличием аберрантных В-клеток. Проведение трансплантации костного мозга у таких мышей подтвердило факт трансформации существовавшего у них В-клона в агрессивную В-клеточную лимфому/лейкоз. Таким образом, терапия с использованием JAK1/2-ингибиторов ассоциирована с высоким риском трансформации в агрессивную В-клеточную лимфому у пациентов с миелофиброзом. Ранняя диагностика существующей В-клеточной клональности может помочь выявить пациентов из группы высокого риска.

Новый подход преодоления лекарственной резистентности у пациентов с хроническим миелолейкозом. Сочетанное воздействие на STAT3 и STAT5.

Новый подход преодоления лекарственной резистентности у пациентов с хроническим миелолейкозом. Сочетанное воздействие на STAT3 и STAT5.

Опубликовано: 09.12.2018

Резистентность к ингибиторам тирозинкиназ у больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ) может развиваться в виду возникновения мутаций BCR-ABL1, активации дополнительных проонкогенов или резистентности стволовых клеток. Использование комбинированной терапии, направленной одновременно на различные патогенетические звенья может помочь в преодолении лекарственной устойчивости. Лекарственный препарат CDDO-Me (бардоксолон метил) действует на различные сигнальные пути, например на STAT3, которые ответственны за выживаемость лейкемических клеток. Установлено, что CDDO-Me блокирует пролиферацию и выживаемость устойчивых к ингибиторам тирозинкиназ BCR-ABL1+ опухолевых клеток, BCR-ABL1T315I +лейкемических клеток, а также созревание и выживаемость CD34+/CD38- лейкемических стволовых клеток (ЛСК). Кроме того, CDDO-Me, ингибируя факторы роста, обладает синергической активностью с BCR-ABL1-ингибиторами тирозинкиназ. Такая комбинация лекарственных препаратов приводит к блокированию одновременно нескольких сигнальных путей, включая STAT3 и STAT5, что дает основание для нового и потенциально эффективного терапвтического подхода. Однако вместе с тем было выявлено, что CDDO-Me увеличивает выработку гемоксигеназы-1 - белка теплового шока, который является главным триггером выработки лекарственной устойчивости и клеточной выживаемости. В связи с этим исследователи сочетали CDDO-Me с ингибитором гемоксигеназы-1 (SMA-ZnPP), что, в свою очередь, привело к синергическому ингибированию факторов роста. Более того, было выявлено, что SMA-ZnPP повышает чувствительность BCR-ABL1+ опухолевых клеток к комбинации CDDO-Me + ИТК. Таким образом, соче-танное воздействие на STAT3 и STAT5 сигнальные пути и гемоксигеназу-1 приводит к преодолению лекарственной устойчивости BCR-ABL1+ опухолевых клеток, а также стволовых клеток и чрезвычайно резистентных субпопуляций клеток, экспрессирующих BCR-ABL1T315I или клеток с мутацией T315I. Однако еще предстоит выяснить, эффективны ли такие лекарственные комбинации у пациентов с ХМЛ, резистентных к ИТК.

Роль инотузумаба озогамицина в лечении рецидивов и рефракторных форм острого лимфобластного лейкоза

Роль инотузумаба озогамицина в лечении рецидивов и рефракторных форм острого лимфобластного лейкоза

Опубликовано: 09.12.2018

Инотузумаб озогамицин - анти-CD22 моноклональное антитело, являющееся естественным цитотоксическим калихеамицином. В настоящее время его использование активно изучается в терапии рецидивов или рефракторного острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ). Обычно в 90-100% случаях CD22 экспрессируется на поверхности опухолевых зрелых В-клеток. В исследовании II фазы было показано, что тяжело предлеченные пациенты с ОЛЛ могут дожить до трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Инотузумаб обладает хорошей переносимостью. Однако наиболее частым тяжелым осложнением является развитие вено-окклюзионной болезни. В целом данный препарат уже зарекомендовал себя как потенциально высоко эффективный для данной группы больных ОЛЛ.

Роль лейкемических экзосом в трансформации костномозгового микроокружения при остром миелоидном лейкозе.

Роль лейкемических экзосом в трансформации костномозгового микроокружения при остром миелоидном лейкозе.

Опубликовано: 09.12.2018

В настоящее время немного известно о том, как происходит трансформация кроветворных ниш для обеспечения пролиферации лейкемических клеток и сохранения их при химиотерапевтическом воздействии. В данном исследовании авторы показывают, что при остром миелобластном лейкозе (ОМЛ) происходит изменения костномозгового микроокружения в сторону пролиферации лейкемических клеток и подавление нормального кроветворения путем секреции экзосом лейкемическими клетками. Экзосомы опухолевых клеток при ОМЛ активируют мезенхимальные клетки-предшественники, блокируя их дифференцировку в костном направлении и формирование нормальной костной ткани in vivo. Введение животным экзосом, полученных из лейкемических клеток при ОМЛ, приводит к развитию у них лейкемии. И наоборот, подавление высвобождения экзосом лейкемическими клетками при ОМЛ, через воздействие на Rab27a - белок, регулирующий высвобождение экзосом, достоверно замедляет процесс лейкемизации. В костном мозге экзосомы лейкемических клеток стимулируют экспрессию DKK1 стромальными клетками, что подавляет нормальный гемопоэз и остеогенез. На мышиной модели было показано, что терапия с использованием DKK1-ингибиторов блокирует процесс лейкемизации и прогрессии, уве-личивая выживаемость мышей с ОМЛ. Также высвобождение экзосом лейкемическими клетками при ОМЛ приводит к ингибированию широкого спектра факторов роста, необ-ходимых для гемопоэтических стволовых клеток, таких как CXCL12, KITL и IGF1, что приводит к нарушению нормального гемопоэза. В данном исследовании обсуждаются новые аспекты патогенеза ОМЛ, а именно каким образом лейкемические клетки модифицируют кроветворные ниши и подавляют нормальный гемопоэз путем секреции экзосом, что способствует их пролиферации и выживанию.

Смотрите также:

Мероприятия

Школа-семинар " МДС: современные подходы к диагностике и лечению".

Мероприятие пройдет 1.02.2019г. в ФГБУ НМИЦ гематологии (адрес: Новый Зыковский проезд, д. 4 А)

Читать подробно
Информационное письмо ФГБУ ЦЭККМП Минздрава России

Информационное письмо ФГБУ ЦЭККМП Минздрава России "О перечне рекомендаций с дублированием по возрастным группам и кодам МКБ-10"

Читать подробно
Доступен план научных и образовательных мероприятий Национального гематологического общества на 2019 год.

План научных и образовательных мероприятий Национального гематологического общества на 2019 год. можно скачать по ссылке

Читать подробно
Конференции «Лейкозы и лимфомы. Терапия и фундаментальные исследования».

ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр гематологии Минздрава России и Национальное гематологическое общество приглашают Вас принять участие в работе традиционной «осенней» конференции «Лейкозы и лимфомы. Терапия и фундаментальные исследования».

Читать подробно