Новости

Опубликовано: 29.11.2018

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) – это редкое приобретенное заболевание системы крови, наиболее серьезными осложнениями которого являются тромбозы. Возрастающее количество тромботических осложнений при ПНГ до сих пор остается до конца непонятным явлением. Однако на сегодняшний день известно, что в отличие от тромботических осложнений, развивающихся при любых других патологиях, при ПНГ основным механизмом является комплимент-зависимый. В данном обзоре обсуждаются вопросы влияния различных факторов, которые могут способствовать увеличению риска развития тромботических осложнений при ПНГ. В патогенезе ПНГ одним из ведущих механизмов является патологическая активация тромбоцитов, нейтрофилов, моноцитов и развитие внутрисосудистого гемолиза, что приводит к развитию сложного и многофакторного протромботического состояния. Помимо этого частицы разрушенных тромбоцитов и эндотелиоцитов, также как и процессы окисления, играют ключевую роль и способствуют формированию протромботического состояния при ПНГ. Также немаловажным фактором является нарушение процесса фибринолиза, причиной которого является нарушение взаимодействия между системой комплемента и свертывающей системой. Таким образом, в механизме возникновения тромбозов при ПНГ участвуют много различных факторов, однако до сих пор остается невозможным оценить влияние каждого из них в отдельности. Необходимо проведение дальнейших исследований как in vivo , так и in vitro с целью определения роли каждого конкретного фактора в механизме развития тромботических осложнений, нарушения фибринолитической системы и влияния активации системы комплимента на возникновение протромботиченских состояний при ПНГ.

Опубликовано: 29.11.2018

В основе процесса мобилизации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) в костном мозге и дальнейший их выход в периферическую кровь лежит развитие «стерильного» воспаления в микроокружении костного мозга в результате активации системы комплимента (СomC), которое развивается под воздействием используемых лекарственных препаратов. АТФ является внеклеточным нуклеотидом, который секретируется клетками костного мозга через паннексин-1-зависимый механизм. Исследователи заявляют, что главенствующая роль при мобилизации ГСК принадлежит именно АТФ, который запускает активацию СomC и, таким образом, стимулирует мобилизацию ГСК. Кроме того, процесс мобилизации ГСК регулируется через активацию рецептора P2X7. Было установлено, что мыши, у которых не экспрессируется P2X7 (P2X7-knockout), являются плохими мобилизаторами. После высвобождения АТФ во внеклеточное пространство происходит активация эктонуклеотидаз: CD39 преобразовывает АТФ в АМФ, а CD73 расщепляет АМФ до аденозина. На мышиной модели было показано, что отсутствие эктонуклеотидазы CD73 приводит к усиленной мобилизации ГСК, а снижение концентрации аденозина во внеклеточном пространстве является своеобразным негативным регулятором процесса мобилизации ГСК. Данное наблюдение было подтверждено введением аденозина мышам, что приводило к ингибированию мобилизации ГСК. Таким образом, в данном исследовании было показано, что регуляция процесса мобилизации ГСК происходит через пуринергическую сигнальную систему, а именно АТФ является активатором, аденозин – ингибитором мобилизации ГСК. Авторы полагают, что введение АТФ вместе с Г-КСФ или AMD3100 (плериксафор) с целью мобилизации ГСК или ингибирование CD73 может служить основой для создания эффективного протокола по мобилизации и последующей заготовке ГСК.

Опубликовано: 29.11.2018

BCL-2 – это внутриклеточный белок семейства BCL-2, который является основным регулятором митохондриального пути апоптоза. В настоящее время хорошо известно, что регуляция BCL-2 является основным патогенетическим механизмом развития В-клеточных лимфом. Однако неоднократные попытки терапевтического воздействия через BCL-2-ассоциированный механизм показали высокую токсичность и отсутствие эффективности данной терапии. Венетокслакс – первый лекарственный препарат, которой является мощным и селективным ингибитором BCL-2 для приема внутрь. Разрешен к применению с 2016г. у больных хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ). Его использование на больных из группы высокого риска с делецией 17p, а также на пациентах с различными вариантами В-клеточных Неходжкинских лимфом, особенно лимфомой из клеток мантийной зоны и фолликулярной лимфомой, показало высокую эффективность венетоклакса у данных пациентов. Здесь описывается роль BCL-2 при В-клеточных лимфомах и обсуждаются вопросы терапии венетоклаксом как в монорежиме, так и его комбинация с моноклональными антителами, химиотерапией и другими новыми препаратами. Также автор рассматривает строение и функции домена BH3, что в будущем позволит создать «приоритетные» (потенциально высоко эффективные) комбинации с новыми препаратами для проведения клинических исследований. Изучение функциональных свойств BCL-2 в дальнейшем может помочь понять механизмы возникновения резистентности к BCL-2-ингибиторам и механизмы преодоления лекарственной резистентности. В заключении автор приводит свои доводы о плюсах и минусах терапии с использованием BCL-2-ингибиторов, а также говорит о том, что, по его мнению, необходимо для создания хорошо переносимой и ограниченной по времени эффективной терапии для пациентов с В-клеточными лимфомами.

Опубликовано: 29.11.2018

Более половины пациентов, которым трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток и костного мозга (алло-ТГСК) выполняется в университетской клиники США, штат Аризона, являются представителями различных этнических и расовых меньшинств, что затрудняет поиск полностью совместимого неродственного донора. В данной клинике в детском отделении трансплантации костного мозга выполняются гаплоидентичные трансплантации с 2015г. Всего у 69,2% детей проведена алло-ТГСК от гаплоидентичного донора (гапло-ТГСК) в виду отсутствия полностью совместимого неродственного донора. В данном исследовании проанализированы первые 13 гапло-ТГСК у детей и молодых взрослых после миелоаблативного режима кондиционирования (МАК). В качестве профилактики острой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) использовался посттрансплантационный бендамустин (ПТ-Бен) и/или циклофосфамид (ПТ-ЦФ). Авторы заявляли, что и ПТ-Бен, и ПТ-ЦФ обладают одинаковой эффективностью и индуцируют развитие реакции «трансплантат против лейкоза» (РТПЛ). У 4 пациентов после гапло-ТГСК использовался ПТ-ЦФ на +3 день и ПТ-Бен на +4 день (исследование NCT02996773). У 9 больных применяли только ПТ-ЦФ на +3, +4 дни после трансплантации. Полученные результаты показывают, что у детей и молодых взрослых после гапло-ТГСК с использованием МАК и ПТ-ЦФ в сочетании с ПТ-Бен не было зафиксировано случаев смерти и развития тяжелой острой РТПХ III, IV степени. Все пациенты оставались в ремиссии заболевания в течение всего срока наблюдения, медиана которого составила 15,6 месяцев (от 1,5 до 31,2 месяцев). На основании полученных результатов авторы заключают, что частичная замена ПТ-ЦФ на ПТ-Бен у пациентов после гапло-ТГСК является возможным и безопасным методом профилактики острой РТПХ. Включение ПТ-Бен в программу имуносупрессивной терапии позволяет усилить «иммуномодулирующий эффект», что приводит к снижению риска развития тяжелых РТПХ и потенциально усиливает РТПЛ.

Опубликовано: 22.11.2018

Острая реакция «трансплантат против хозяина» (оРТПХ) является ведущей причиной смерти пациентов после трансплантации аллогенных гемопоэтичесих стволовых клеток (алло-ТГСК). Меньше половины больных оРТПХ отвечают на терапию первой линии глюкокортикостероидами. Считается, что главенствующая роль в патогенезе оРТПХ принадлжит фактору некроза опухоли α (TNF-α) и другим воспалительным цитокинам, которые высвобождаются в результате проведенного предтрансплантационного кондиционирования. В данном исследовании проанализированы результаты лечения инфликсимабом (ингибитор TNF-α) 35 пациентов со стероидрезистентной оРТПХ. Инфликсимаб назначали внутривенно в дозе 10мг/кг еженедельно. Потребовалось от 1 до 6 введений (медиана - 4 введения). В 40% случаев был получен ответ на терапию (полный ответ (ПО) в 17%, частичный (ЧО) – в 23%) через 4 недели терапии инфликсимабом; в 23% случаев (ПО – 9%, ЧО – 14%) – через 8 недель терапии; в 17% (ПО) спустя 12 недель терапии. В течение 12 недель от начала терапии инфликсимабом у 29 пациентов (83%) отмечались инфекционные осложнения. У большинства диагностировались бактериальные инфекции (40 эпизодов). Зафиксировано 6 случаев инвазивных микозов и 5 реактиваций вирусных инфекций. 12 больных (34%) погибли в результате инфекционных осложнений. Общая выживаемость в течение 12 недель от начала терапии инфликсимабом составила 37% (13/35), в течение 6 месяцев от начала терапии – 17% (6/35). Основной причиной смерти пациентов стали вторичные осложнения оРТПХ и инфекционные осложнения. Таким образом, терапия инфликсимабом не может считаться высокоэффективной у пациентов со стероидрезистентной оРТПХ и сопряжена с высоким риском тяжелых инфекционных осложнений. Необходимо проведение дальнейших исследований.

Опубликовано: 22.11.2018

Как правило, диагноз миелодиспластический синдром (МДС) с изолированной делецией длинного плеча хромосомы 5 (del 5q) устанавливается на основании цитогенетического анализа вместе с цитологическим и морфологическим исследованиями. Такой вариант МДС относится к прогностически благоприятной группе. Большинство пациентов отвечают на терапию, например леналидомидом, однако некоторые все равно прогрессируют в острый миелобластный лейкоз. При этом молекулярное исследование выполняется далеко не во всех случаях. В данном исследовании на большой когорте из 123 больных МДС c del 5q, у которых диагноз был установлен согласно классификации ВОЗ 2008 и 2016, было проанализировано 27 генов. У большинства пациентов с МДС с del 5q изменений при молекулярном анализе получено не было, у нескольких больных выявлена только одна мутация. Частота мутаций >5% определялась только в 7 генах (SF3B1, DNMT3A, TP53, TET2, CSNK1A1, ASXL1, JAK2). Однако частота наиболее часто встречающихся мутаций в генах у больных с другими вариантами МДС была сопоставима с исследуемой группой. При этом только лишь мутация TP53 значимо чаще встречалась у больных МДС с del 5q. Мутация SF3B1 чаще выявлялась при МДС с кольцевыми сидеробластами, а наличие мутации JAK2 коррелировало с высоким уровнем тромбоцитов в периферической крови. Кроме того, было выявлено, что мутация SF3B1 у пациентов с МДС с del 5q является прогностически неблагоприятным фактором. Однако значимых различий выживаемости больных с данной мутацией при других вариантах МДС в сравнении с исследуемой группой получено не было. Тем не менее, можно предположить, что различные мутации генов при МДС с del 5q , в сравнении с другими вариантами МДС, имеют различное значение в механизме трансформации во вторичный миелоидных лейкоз.

Опубликовано: 22.11.2018

Различные коагулопатии, в особенности гемофилия А и В, встречаются у 400 000 человек по всему миру. По-прежнему остается актуальным вопрос дальнейшего совершенствования методов лечения таких больных. В данном исследовании изучался вопрос достижения гемостаза у пациентов с гемофилией через воздействие на протеин S. Протеин S является антикоагулянтом и ко-фактором протеина С и ингибитора тканевого фактора. Кроме того, именно за счет ко-факторной функции, протеин S является ключевым регуляторным механизмом в процессе образования тромбина. Исследователи заявляют, что, воздействуя на протеин S, можно добиться нормокоагуляции у больных гемофилией. На мышиной модели было показано, что воздействие на гены протеина S у мышей с гемофилией приводит к снижению риска кровотечений, и особенно гемартрозов. У таких мышей было отмечено повышенное образование тромбина, устойчивость к активированному протеину С и ингибитору тканевого фактора, усиленное образование фибрина. Блокирование протеина S в плазме больных гемофилией позволяет нормализовать in vitro образование тромбина. И протеин S, и ингибитор тканевого фактора были обнаружены в суставной жидкости у мышей с гемофилией. Кроме того, экспрессия протеина S и ингибитора тканевого фактора в суставной жидкости была больше у пациентов с гемофилией А в сравнении с больными гемофилией В в момент проведения гемостатической терапии при кровотечениях. И наоборот, экспрессия протеина S и ингибитора тканевого фактора в суставной жидкости у пациентов с гемофилией А была ниже при проведении заместительной терапии фактором VIII, чем у пациентов с другими остеоартритами. Таким образом, данные результаты показывают, что протеин S является регулятором коагуляции у больных гемофилией, что позволяет рассматривать его как возможную терапевтическую мишень. Исследователи предполагают, что полученные данные на мышиных моделях могут служить основой для создания нового терапевтического подхода у больных гемофилией.

Опубликовано: 22.11.2018

Лучевая терапия является основным методом локального воздействия на различные опухоли. Известно, что у пациентов после лучевой терапии развивается не только местный, но и системный противоопухолевый ответ (абскопальный эффект). Современная иммунотерапия с использованием ингибиторов контрольных точек (ИКТ) показывает высокую частоту ответа на проводимую терапию, даже у тяжело предлеченных пациентов с солидными опухолями и лимфомами. Сочетанное воздействие лучевой терапии и ИТК в настоящее время является одним из основных направлений для исследований. Проспективные исследования по использованию комбинированного лечения освещают вопросы продолжительности лечения и использования оптимальных доз лучевой терапии. Данное исследование посвящено изучению иммуномодулирующей роли лучевой терапии в сочетании с терапией ИТК у пациентов с лимфомой Ходжкина.

Опубликовано: 22.11.2018

Молекулярный анализ у пациентов с миелопролиферативными заболеваниями, включая эссенциальную тромбоцитемию (ЭТ), имеет огромное значение для понимания патогенеза данных заболеваний. У подавляющего большинства пациентов определяются мутации генов JAK 2V617F, CALR или MPL. Наличие каждой из них ассоциировано с определенной клинической картиной, риском сосудистых осложнений и различной выживаемостью. Считается, что мутация JAK2 V617F увеличивает риск тромботических осложнений у пациентов с ЭТ. В связи с этим наличие или отсутствие данной мутации может влиять на выбор терапии в каждом конкретном случае и определять прогноз. До сих пор остается до конца неясным развитие тромботических осложнений у пациентов с мутациями CALR или MPL. В исследовании обсуждается вопрос влияния мутационного статуса на риск развития тромботических осложнений и прогноз у пациентов с ЭТ.

Опубликовано: 21.11.2018

ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр гематологии Минздрава России и Национальное гематологическое общество приглашают Вас принять участие в работе традиционной «осенней» конференции «Лейкозы и лимфомы. Терапия и фундаментальные исследования».