Новости

Использование руксолитиниба у пациентов с первичным миелофиброзом и РТПХ после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.

Использование руксолитиниба у пациентов с первичным миелофиброзом и РТПХ после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.

Опубликовано: 09.12.2018

В настоящее время представляется перспективным использование Jak1/2 ингибитора – руксолитиниба у пациентов с резистентной острой реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Однако остается спорным вопрос оп-тимальной дозы и схемы отмены руксолитиниба. Часто у больных первич-ным миелофиброзом, которым проводили терапию руксолитинибом, наблюдается синдром отмены, проявляющийся быстрым развитием рецидива заболевания. Однако в настоящее время нет данных о развитии рецидива после использования данной терапии по поводу РТПХ. В данное исследование включено 4 пациента с первичным миелофиброзом после транплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, у которых развилась РТПХ (1 пациент с острой РТПХ, 3 – с хронической РТПХ). Всем пациентам проводили терапию руксолитинибом в связи с РТПХ. Минимальная эффективная и безопасная доза руксолитиниба составила 5мг/сут. У одного из 2 пациентов, которым проводилась терапия руксолитинибом в дозе 10мг/сут, развилась тяжелая цитопения. Синдром отмены наблюдался у одного пациента, который умер в результате рецидива РТПХ в ранние сроки после отмены терапии руксолитинибом. Медленное снижение дозы и прием руксолитиниба в минимальной дозе на постоянной основе позволило избежать рецидивов или прогрессии РТПХ. Таким образом, авторы говорят, что терапия РТПХ у больных первичным миелофиброзом после тарнсплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток является безопасной. Медленная отмена и использование малых дох препарата позволяют избежать развития синдрома отмены, а также контролировать течение РТПХ.

Случаи агрессивной В-клеточной лимфомы у пациентов с миелофиброзом на фоне терапии JAK1/2-ингибиторами.

Случаи агрессивной В-клеточной лимфомы у пациентов с миелофиброзом на фоне терапии JAK1/2-ингибиторами.

Опубликовано: 09.12.2018

Терапия JAK1/2-ингибиторами в настоящее время является основополагающей у пациен-тов с миелопролиферативными заболеваниями (МПЗ). В литературе встречаются описа-ния единичных случаев развития В-клеточных неходжкинских лимфом у пациентов с МПЗ на фоне терапии JAK1/2-ингибиторами. В данном исследовании проанализировано 626 пациентов с МПЗ. 69 из них получали терапию JAK1/2-ингибиторами по поводу мие-лофиброза. В-клеточная лимфома диагностирована у 4 из 69 пациентов (5,8%), которые получали терапию JAK1/2-ингибиторами, и у 2 пациентов из 557 (0,36%), кому проводи-лась стандартная терапия без использования JAK1/2-ингибиторов. Схожие результаты наблюдались в контрольной группе из 929 больных МПЗ. Что касается пациентов с пер-вичным миелофиброзом (216 пациентов), то у 3 из 31 пациента (9,7%) на фоне терапии JAK1/2-ингибиторами развилась В-клеточная лимфома, в то время как в группе контроля из 185 только у 1 пациента (0,54%). Диагностированные лимфомы принадлежали к агрес-сивным В-клеточным лимфомам, экстранодального типа или с лейкемизацией с высокой экспрессией MYC. При этом мутация JAK2 V617F не выявлялась. Медиана времени от начала терапии JAK1/2-ингибиторами до диагностики лимфомы составила 25 месяцев. Однако клональная реаранжировка генов иммуноглобулинов уже выявлялась при иссле-довании костного мозга у пациентов с миелофиброзом в 16,3% до диагностики лимфомы. Также было выявлено, что у 3 обследованных пациентов, у которых во время терапии JAK1/2-ингибиторами было отмечено появление В-клеточного клона, в дальнейшем раз-вилась В-клеточная лимфома. Методом секвенирования у 2 из них подтвердилось наличие существовавшей В-клональности. Терапия JAK1/2-ингибиторами на мышах показала схожие результаты: у 16 из 24 мышей на фоне данной терапии развилась миелоидная гиперплазия с наличием аберрантных В-клеток. Проведение трансплантации костного мозга у таких мышей подтвердило факт трансформации существовавшего у них В-клона в агрессивную В-клеточную лимфому/лейкоз. Таким образом, терапия с использованием JAK1/2-ингибиторов ассоциирована с высоким риском трансформации в агрессивную В-клеточную лимфому у пациентов с миелофиброзом. Ранняя диагностика существующей В-клеточной клональности может помочь выявить пациентов из группы высокого риска.

Новый подход преодоления лекарственной резистентности у пациентов с хроническим миелолейкозом. Сочетанное воздействие на STAT3 и STAT5.

Новый подход преодоления лекарственной резистентности у пациентов с хроническим миелолейкозом. Сочетанное воздействие на STAT3 и STAT5.

Опубликовано: 09.12.2018

Резистентность к ингибиторам тирозинкиназ у больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ) может развиваться в виду возникновения мутаций BCR-ABL1, активации дополнительных проонкогенов или резистентности стволовых клеток. Использование комбинированной терапии, направленной одновременно на различные патогенетические звенья может помочь в преодолении лекарственной устойчивости. Лекарственный препарат CDDO-Me (бардоксолон метил) действует на различные сигнальные пути, например на STAT3, которые ответственны за выживаемость лейкемических клеток. Установлено, что CDDO-Me блокирует пролиферацию и выживаемость устойчивых к ингибиторам тирозинкиназ BCR-ABL1+ опухолевых клеток, BCR-ABL1T315I +лейкемических клеток, а также созревание и выживаемость CD34+/CD38- лейкемических стволовых клеток (ЛСК). Кроме того, CDDO-Me, ингибируя факторы роста, обладает синергической активностью с BCR-ABL1-ингибиторами тирозинкиназ. Такая комбинация лекарственных препаратов приводит к блокированию одновременно нескольких сигнальных путей, включая STAT3 и STAT5, что дает основание для нового и потенциально эффективного терапвтического подхода. Однако вместе с тем было выявлено, что CDDO-Me увеличивает выработку гемоксигеназы-1 - белка теплового шока, который является главным триггером выработки лекарственной устойчивости и клеточной выживаемости. В связи с этим исследователи сочетали CDDO-Me с ингибитором гемоксигеназы-1 (SMA-ZnPP), что, в свою очередь, привело к синергическому ингибированию факторов роста. Более того, было выявлено, что SMA-ZnPP повышает чувствительность BCR-ABL1+ опухолевых клеток к комбинации CDDO-Me + ИТК. Таким образом, соче-танное воздействие на STAT3 и STAT5 сигнальные пути и гемоксигеназу-1 приводит к преодолению лекарственной устойчивости BCR-ABL1+ опухолевых клеток, а также стволовых клеток и чрезвычайно резистентных субпопуляций клеток, экспрессирующих BCR-ABL1T315I или клеток с мутацией T315I. Однако еще предстоит выяснить, эффективны ли такие лекарственные комбинации у пациентов с ХМЛ, резистентных к ИТК.

Роль инотузумаба озогамицина в лечении рецидивов и рефракторных форм острого лимфобластного лейкоза

Роль инотузумаба озогамицина в лечении рецидивов и рефракторных форм острого лимфобластного лейкоза

Опубликовано: 09.12.2018

Инотузумаб озогамицин - анти-CD22 моноклональное антитело, являющееся естественным цитотоксическим калихеамицином. В настоящее время его использование активно изучается в терапии рецидивов или рефракторного острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ). Обычно в 90-100% случаях CD22 экспрессируется на поверхности опухолевых зрелых В-клеток. В исследовании II фазы было показано, что тяжело предлеченные пациенты с ОЛЛ могут дожить до трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Инотузумаб обладает хорошей переносимостью. Однако наиболее частым тяжелым осложнением является развитие вено-окклюзионной болезни. В целом данный препарат уже зарекомендовал себя как потенциально высоко эффективный для данной группы больных ОЛЛ.

Роль лейкемических экзосом в трансформации костномозгового микроокружения при остром миелоидном лейкозе.

Роль лейкемических экзосом в трансформации костномозгового микроокружения при остром миелоидном лейкозе.

Опубликовано: 09.12.2018

В настоящее время немного известно о том, как происходит трансформация кроветворных ниш для обеспечения пролиферации лейкемических клеток и сохранения их при химиотерапевтическом воздействии. В данном исследовании авторы показывают, что при остром миелобластном лейкозе (ОМЛ) происходит изменения костномозгового микроокружения в сторону пролиферации лейкемических клеток и подавление нормального кроветворения путем секреции экзосом лейкемическими клетками. Экзосомы опухолевых клеток при ОМЛ активируют мезенхимальные клетки-предшественники, блокируя их дифференцировку в костном направлении и формирование нормальной костной ткани in vivo. Введение животным экзосом, полученных из лейкемических клеток при ОМЛ, приводит к развитию у них лейкемии. И наоборот, подавление высвобождения экзосом лейкемическими клетками при ОМЛ, через воздействие на Rab27a - белок, регулирующий высвобождение экзосом, достоверно замедляет процесс лейкемизации. В костном мозге экзосомы лейкемических клеток стимулируют экспрессию DKK1 стромальными клетками, что подавляет нормальный гемопоэз и остеогенез. На мышиной модели было показано, что терапия с использованием DKK1-ингибиторов блокирует процесс лейкемизации и прогрессии, уве-личивая выживаемость мышей с ОМЛ. Также высвобождение экзосом лейкемическими клетками при ОМЛ приводит к ингибированию широкого спектра факторов роста, необ-ходимых для гемопоэтических стволовых клеток, таких как CXCL12, KITL и IGF1, что приводит к нарушению нормального гемопоэза. В данном исследовании обсуждаются новые аспекты патогенеза ОМЛ, а именно каким образом лейкемические клетки модифицируют кроветворные ниши и подавляют нормальный гемопоэз путем секреции экзосом, что способствует их пролиферации и выживанию.

Новое поколение дендритно-клеточных вакцин для больных острым лейкозом.

Новое поколение дендритно-клеточных вакцин для больных острым лейкозом.

Опубликовано: 29.11.2018

До сих пор лечение больных острым лейкозом остается сложной задачей. Необходимость улучшения результатов приводит к поиску новых методов терапии, среди которых – использование дендритно-клеточных вакцин (ДКВ). Дентритные клетки являются высоко специфичными иммунными клетками против опухолевых антигенов, как ex vivo, так и in vivo, активирующие иммунный противоопухолевый ответ. Однако степень иммунного ответа может быть различной, в связи с чем необходимо совершенствование ДКВ с целью минимизации побочных явлений при сохранении противоопухолевого ответа. Новые методики разработки и создания ДКВ объединены общим названием «ДКВ нового поколения». Они различаются как набором антигенов-лигандов к HLA, так и способностью индуцировать клеточный апоптоз, производством вирусных векторов вплоть до различной трансфекции мРНК, и, наконец, вариантами доставки пептидов к дендритным клеткам (через антитела in vivo или использование пептидов, которые способны проникать в клетку самостоятельно). В данной статье подробно обсуждаются новые разработки в данной области.

Протромботические состояния при пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

Протромботические состояния при пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

Опубликовано: 29.11.2018

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) – это редкое приобретенное заболевание системы крови, наиболее серьезными осложнениями которого являются тромбозы. Возрастающее количество тромботических осложнений при ПНГ до сих пор остается до конца непонятным явлением. Однако на сегодняшний день известно, что в отличие от тромботических осложнений, развивающихся при любых других патологиях, при ПНГ основным механизмом является комплимент-зависимый. В данном обзоре обсуждаются вопросы влияния различных факторов, которые могут способствовать увеличению риска развития тромботических осложнений при ПНГ. В патогенезе ПНГ одним из ведущих механизмов является патологическая активация тромбоцитов, нейтрофилов, моноцитов и развитие внутрисосудистого гемолиза, что приводит к развитию сложного и многофакторного протромботического состояния. Помимо этого частицы разрушенных тромбоцитов и эндотелиоцитов, также как и процессы окисления, играют ключевую роль и способствуют формированию протромботического состояния при ПНГ. Также немаловажным фактором является нарушение процесса фибринолиза, причиной которого является нарушение взаимодействия между системой комплемента и свертывающей системой. Таким образом, в механизме возникновения тромбозов при ПНГ участвуют много различных факторов, однако до сих пор остается невозможным оценить влияние каждого из них в отдельности. Необходимо проведение дальнейших исследований как in vivo , так и in vitro с целью определения роли каждого конкретного фактора в механизме развития тромботических осложнений, нарушения фибринолитической системы и влияния активации системы комплимента на возникновение протромботиченских состояний при ПНГ.

Роль пуринергической сигнальной системы и внеклеточных нуклеотидов в активации врожденной иммунопосредованной мобилизации стволовых гемопоэтических клеток.

Роль пуринергической сигнальной системы и внеклеточных нуклеотидов в активации врожденной иммунопосредованной мобилизации стволовых гемопоэтических клеток.

Опубликовано: 29.11.2018

В основе процесса мобилизации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) в костном мозге и дальнейший их выход в периферическую кровь лежит развитие «стерильного» воспаления в микроокружении костного мозга в результате активации системы комплимента (СomC), которое развивается под воздействием используемых лекарственных препаратов. АТФ является внеклеточным нуклеотидом, который секретируется клетками костного мозга через паннексин-1-зависимый механизм. Исследователи заявляют, что главенствующая роль при мобилизации ГСК принадлежит именно АТФ, который запускает активацию СomC и, таким образом, стимулирует мобилизацию ГСК. Кроме того, процесс мобилизации ГСК регулируется через активацию рецептора P2X7. Было установлено, что мыши, у которых не экспрессируется P2X7 (P2X7-knockout), являются плохими мобилизаторами. После высвобождения АТФ во внеклеточное пространство происходит активация эктонуклеотидаз: CD39 преобразовывает АТФ в АМФ, а CD73 расщепляет АМФ до аденозина. На мышиной модели было показано, что отсутствие эктонуклеотидазы CD73 приводит к усиленной мобилизации ГСК, а снижение концентрации аденозина во внеклеточном пространстве является своеобразным негативным регулятором процесса мобилизации ГСК. Данное наблюдение было подтверждено введением аденозина мышам, что приводило к ингибированию мобилизации ГСК. Таким образом, в данном исследовании было показано, что регуляция процесса мобилизации ГСК происходит через пуринергическую сигнальную систему, а именно АТФ является активатором, аденозин – ингибитором мобилизации ГСК. Авторы полагают, что введение АТФ вместе с Г-КСФ или AMD3100 (плериксафор) с целью мобилизации ГСК или ингибирование CD73 может служить основой для создания эффективного протокола по мобилизации и последующей заготовке ГСК.

Роль BCL-2 при В-клеточных лимфомах.

Роль BCL-2 при В-клеточных лимфомах.

Опубликовано: 29.11.2018

BCL-2 – это внутриклеточный белок семейства BCL-2, который является основным регулятором митохондриального пути апоптоза. В настоящее время хорошо известно, что регуляция BCL-2 является основным патогенетическим механизмом развития В-клеточных лимфом. Однако неоднократные попытки терапевтического воздействия через BCL-2-ассоциированный механизм показали высокую токсичность и отсутствие эффективности данной терапии. Венетокслакс – первый лекарственный препарат, которой является мощным и селективным ингибитором BCL-2 для приема внутрь. Разрешен к применению с 2016г. у больных хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ). Его использование на больных из группы высокого риска с делецией 17p, а также на пациентах с различными вариантами В-клеточных Неходжкинских лимфом, особенно лимфомой из клеток мантийной зоны и фолликулярной лимфомой, показало высокую эффективность венетоклакса у данных пациентов. Здесь описывается роль BCL-2 при В-клеточных лимфомах и обсуждаются вопросы терапии венетоклаксом как в монорежиме, так и его комбинация с моноклональными антителами, химиотерапией и другими новыми препаратами. Также автор рассматривает строение и функции домена BH3, что в будущем позволит создать «приоритетные» (потенциально высоко эффективные) комбинации с новыми препаратами для проведения клинических исследований. Изучение функциональных свойств BCL-2 в дальнейшем может помочь понять механизмы возникновения резистентности к BCL-2-ингибиторам и механизмы преодоления лекарственной резистентности. В заключении автор приводит свои доводы о плюсах и минусах терапии с использованием BCL-2-ингибиторов, а также говорит о том, что, по его мнению, необходимо для создания хорошо переносимой и ограниченной по времени эффективной терапии для пациентов с В-клеточными лимфомами.

Использование посттрансплантационного циклофосфамида и бендамустина после трансплантации аллогенного костного мозга у детей и молодых взрослых.

Использование посттрансплантационного циклофосфамида и бендамустина после трансплантации аллогенного костного мозга у детей и молодых взрослых.

Опубликовано: 29.11.2018

Более половины пациентов, которым трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток и костного мозга (алло-ТГСК) выполняется в университетской клиники США, штат Аризона, являются представителями различных этнических и расовых меньшинств, что затрудняет поиск полностью совместимого неродственного донора. В данной клинике в детском отделении трансплантации костного мозга выполняются гаплоидентичные трансплантации с 2015г. Всего у 69,2% детей проведена алло-ТГСК от гаплоидентичного донора (гапло-ТГСК) в виду отсутствия полностью совместимого неродственного донора. В данном исследовании проанализированы первые 13 гапло-ТГСК у детей и молодых взрослых после миелоаблативного режима кондиционирования (МАК). В качестве профилактики острой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) использовался посттрансплантационный бендамустин (ПТ-Бен) и/или циклофосфамид (ПТ-ЦФ). Авторы заявляли, что и ПТ-Бен, и ПТ-ЦФ обладают одинаковой эффективностью и индуцируют развитие реакции «трансплантат против лейкоза» (РТПЛ). У 4 пациентов после гапло-ТГСК использовался ПТ-ЦФ на +3 день и ПТ-Бен на +4 день (исследование NCT02996773). У 9 больных применяли только ПТ-ЦФ на +3, +4 дни после трансплантации. Полученные результаты показывают, что у детей и молодых взрослых после гапло-ТГСК с использованием МАК и ПТ-ЦФ в сочетании с ПТ-Бен не было зафиксировано случаев смерти и развития тяжелой острой РТПХ III, IV степени. Все пациенты оставались в ремиссии заболевания в течение всего срока наблюдения, медиана которого составила 15,6 месяцев (от 1,5 до 31,2 месяцев). На основании полученных результатов авторы заключают, что частичная замена ПТ-ЦФ на ПТ-Бен у пациентов после гапло-ТГСК является возможным и безопасным методом профилактики острой РТПХ. Включение ПТ-Бен в программу имуносупрессивной терапии позволяет усилить «иммуномодулирующий эффект», что приводит к снижению риска развития тяжелых РТПХ и потенциально усиливает РТПЛ.

Смотрите также:

Мероприятия

Научно-практическая межрегиональная конференция «Актуальные вопросы диагностики и лечения онкогематологических заболеваний»

Мероприятие состоится в Ярославле 6-7 октября

Читать подробно
План мероприятий НГО 2022 гг.

Обновлен план мероприятий НГО на 2022 год

Читать подробно
Выездные семинары «Система ОМС: гематологическая помощь - как планировать объёмы и влиять на тарифы»

Мероприятия проходят в очном формате

Читать подробно
23 и 24 июня состоится Конференция "Лейкозы и лимфомы. Терапия и фундаментальные исследования"

Мероприятие пройдет в очном формате

Читать подробно