Новости

Опубликовано: 02.02.2019

В данном исследовании проводилась оценка мутационного статуса у 1021 взрослых больных с дебютом острого миелобластного лейкоза (ОМЛ). Было установлено, что из 81 изученного гена ген NF1 (нейрофибромин 1) является одним из 20, в которых наиболее часто встречаются различные поломки у пациентов с ОМЛ. Так, в данном исследовании мутации NF1 наблюдались у 52 пациентов (5,1%), из которых 36 (5,2%) - молодые взрослые, 16 (4,8%) – пациенты из старшей возрастной группы. Выявленные мутации в гене NF1 представляли собой миссенс мутации (точечная мутация, в результате которой измененный кодон начинает кодировать другую аминокислоту), мутации сдвига рамки считывания и нонсенс-мутации. Наиболее часто (в 27%) встречалось изменение положения аминокислоты треонин в положении 676. Было установлено, что пациенты с мутацией NF1 наиболее часто принадлежали к группе неблагоприятного прогноза, в сравнении с пациентами с мутацией NF1 «дикого типа». Согласно результатам данного исследования среди больных ОМЛ младше 60 лет, у которых была выявлена мутация NF1 Thr676, значимо реже достигалась ремиссия заболевания (р=0.04) и достоверно были хуже показатели общей выживаемости (р=0.01). Кроме того, достижение ремиссии значимо реже было и в группе больных старше 60 лет (р=0.001). Таким образом, результаты исследования представили новые данные о частоте встречаемости мутаций в гене NF1 у больных ОМЛ. Авторы считают, что выявление данных мутаций ассоциировано с неблагоприятным прогнозом у пациентов с ОМЛ, которые получают стандартную химиотерапию.

Опубликовано: 02.02.2019

Терапия CAR-T-клетками является потенциально высоко эффективной у больных гемобластозами и может быть использована при рецидивах заболевания или выявлении минимальной остаточной болезни (МОБ) у пациентов, которым планируется или уже выполнена трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Однако считается, что инфузия CAR-T-клеток может инициировать развитие реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), что ограничивает применение CAR-T-терапии во время или после алло-ТГСК. В данной статье обсуждаются вопросы применения данной клеточной терапии перед алло-ТГСК, возможность использования донорских CAR-T-клеток в режимах предтрансплантационного кондиционирования или в качестве профилактики развития рецидива после алло-ТГСК.

Опубликовано: 02.02.2019

Среди Т-клеточных кожных лимфом второе место по распространенности занимают CD30-позитивные первичные кожные лимфомы. Данный вариант лимфопролиферативного заболевания включает в себя 2 различные клинические формы: лимфоматоидный папулез и первичная анапластическая кропуноклеточная лимфома кожи (ПАККЛК). При молекулярном анализе ПАККЛК выявляются множественные аномалии, которые соответствуют определенному гистологическому и иммунофенотипическому варианту ПАККЛК, а также ассоциированы с различным ответом на терапию. В данном исследовании авторы представили наиболее важные, по их мнению, генетические, эпигенетические и молекулярные нарушения при первичных кожных CD30-позитивных Т-клеточных лимфомах, а также возможность проведения таргетной терапии при данном заболевании.

Опубликовано: 02.02.2019

Хроническая реакция «трансплантат против хозяина» (хРТПХ) является тяжелым посттрансплантационным осложнением, которое встречается в 50-80% случаев. В настоящее время не существует унифицированных протоколов лечения хРТПХ. Различные схемы иммуносупрессивной терапии проводятся от нескольких месяцев до нескольких лет и ассоциированы с тяжелыми осложнениями, в том числе и с жизнеугрожающими инфекциями. Таким образом, поиск новых подходов диагностики и лечения хРТПХ остается крайне актуальным. В данном исследовании авторы изучали динамику изменений различных субпопуляций иммунных клеток, которые инициируют и обусловливают тяжесть хРТПХ, у пациентов после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Было выявлено уменьшение количества дважды-негативных Т-клеток CD45RO+CD4-CD8- (DN-T-клетки) в дебюте хРТПХ, в то время, когда повышается уровень В-клеточного активатора роста и уровень В-клеток. Кроме того, было установлено, что количество DN-Т-клеток коррелирует с тяжестью хРТПХ. Эти данные подтвердили гипотезу о том, что иммунорегуляторная функция активированных DN-Т-клеток состоит в том, что они «устраняют» В-клетки in vivo. На основании полученных результатов, авторы предполагают, что поддержание увеличенного количества активированных DN-Т-клеток еще до момента начала хРТПХ, может являться превентивным механизмом развития В-клеточного иммунного ответа.

Опубликовано: 02.02.2019

В третьей фазе исследований GOYA и GALLIUM оценивали риски реактивации вирусного гепатита В (ВГВ) у пациентов с В-клеточной Неходжкинской лимфомой (пациенты с негативным HBsAg и наличием HBcore антител) на терапии обинутузумабом или ритуксимабом. Мониторинг вирусной нагрузки с помощью метода ПЦР проводили ежемесячно в течение года после последнего введения препарата. В случае подтверждения реактивации ВГВ (количество копий ДНК ВГВ > 29 МЕ/мл) у пациента прерывали иммунохимиотерапию и начинали проведение противовирусной терапии аналогами нуклетидов/нуклеозидов. Возобновление химиотерапии начиналось при условии отсутствия репликации (отсутствие копий ДНК ВГВ) или реактивации ВГВ; терапия приостанавливалась в случае появления копий ДНК ВГВ более 100 МЕ/мл на фоне противовирусной терапии. Среди 326 пациентов с ранее перенесенным ВГВ у 27 (8,2%) была диагностирована реактивация ВГВ. Медиана времени возникновения реактивации ВГВ составила 125 дней (85 – 331 день) от момента первого введения химиопрепарата. Из 232 пациентов, которым не проводили профилактику аналогами нуклетидов/нуклеозидов, у 25 (10,8%) была диагностирована реактивация ВГВ. Из 94 пациентов, у которых проводилась противовирусная профилактика, у 2 (2,1%) констатирована реактивация ВГВ. Согласно данным мультивариантного Cox-анализа наличие репликации ВГВ до начала химиотерапии ассоциировалось с высоким риском реактивации ВГВ на фоне проводимого лечения (р< 0.0001), в то время как проведение профилактической противовирусной терапии аналогами нуклетидов/нуклеозидов коррелировало со сниженным риском развития реактивации ВГВ (р=0.0018). Таким образом, мониторинг вирусной нагрузке методом ПЦР и проведение профилактической терапии аналогами нуклетидов/нуклеозидов у пациентов с В-клеточными Неходжкинскими лимфомами, которые ранее перенесли ВГВ, является высоко эффективным методом профилактики развития вирусного гепатита на фоне антиCD20-терапии. Также проведение профилактической противовирусной терапии считается целесообразным у пациентов из группы высокого риска.

Опубликовано: 25.01.2019

Бластоидный вариант лимфомы из клеток мантийной зоны (ЛКМЗ) отличается высоко агрессивным течением и, как правило, неблагоприятным исходом. На основании цитоморфологических признаков выделяют бластоидный и плеоморфный варианты ЛКМЗ, однако до сих пор эти критерии остаются в некоторой степени субъективными. Основным отличительным диагностическим критерием на сегодняшний день является индекс пролиферативной активности Ki-67. Однако последние исследования показали отсутствие какой-либо прогностической значимости в зависимости от показателя Ki-67 и цитологического варианта ЛКМЗ. Тем не менее, согласно результатам молекулярно-генетических исследований течение бластоидного и плеоморфного вариантов отличаются от классической ЛКМЗ. Согласно клиническим данным частота встречаемости данных вариантов ЛКМЗ варьируется и в среднем составляет около 10%. Химиотерапевтические режимы, которые используются при классической ЛКМЗ, такие как, например, с включением бендамустина, редко позволяют достичь длительной ремиссии у больных с бластоидным вариантом ЛКМЗ. В связи с этим режимы с использованием высокодозного цитарабина и курсы высокодозной консолидации являются предпочтительными при данных более агрессивных вариантах ЛКМЗ. Однако даже использование более интенсивных химиотерапевтических программ не приводит к лучшим долгосрочным результатам выживаемости у данной группы больных, поэтому выполнение трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток уже на ранних стадиях может быть потенциально высоко эффективным методом терапии в данной когорте пациентов. С другой стороны, у данной группы больных с ЛКМЗ также является целесообразным использование методов таргетной терапии. Например, использование ибрутиниба позволяет получить ответ на терапию у подавляющего числа больных, однако продолжительность ремиссии не превышает 6 месяцев. Также, терапия леналидомидом или темсиролимусом позволяет достичь лишь кратковременной ремиссии заболевания. Новые терапевтические подходы, такие как CAR-T- терапия, может быть потенциально высоко эффективной в данной группе пациентов с ЛКМЗ и позволит улучшить долгосрочные результаты выживаемости.

Опубликовано: 25.01.2019

Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) является гетерогенным заболеванием с различными клиническими проявлениями. За последнее время получены данные, которые показали, что использование ингибиторов JAK2 позволяет уменьшить выработку воспалительных цитокинов и улучшить прогноз. Авторы данного исследования предполагают, что различные провоспалительные цитокины, независимо от мутационного статуса, могут объединяться в различные подтипы, которые определенным образом влияют на прогноз у больных ХММЛ. Для определения цитокинов исследователи использовали криоконсервированную плазму из периферической крови 215 пациентов с ХММЛ. В исследовании вошли больные ХММЛ из 3 научных центров. Уровень 23 из 45 исследуемых цитокинов достоверно отличался у больных и контрольной группы здоровых доноров – это IL-8, IP-10, IL-1RA, TNF-α, IL-6, MCP-1/CCL2, гепатоцитарный фактор роста (HGF), M-CSF, VEGF, IL-4, IL-2RA. Была выявлена достоверная корреляция между уровнем различных цитокинов и клиническим течением, а также генетическими изменениями при ХММЛ. На основании полученных данных было выделено 3 различных кластера цитокинов, изменения экспрессии которых ассоциировались с определенным клиническим течением и молекулярно-генетическими изменениями. Например, у пациентов с низким уровнем экспрессии IL-10 общая выживаемость была значимо хуже по сравнению с больными ХММЛ с высокой экспрессией IL-10, не смотря на наличие мутаций, например ASXL1, ассоциированных с неблагоприятным прогнозом (р=0.017). Таким образом, выявленные изменения со стороны провоспалительных цитокинов, например IL-10, являются прогностически значимыми. Данное исследование представляет собой первое комплексное исследование, изучающее клинические проявления процесса воспаления у больных ХММЛ.

Опубликовано: 25.01.2019

Блокада рецептора PD-1, маркера «Т-клеточного истощения», является одним из перспективных патогенетических механизмов реализации иммунного ответа против опухоли. Однако развитие рецидива гематологического заболевания после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является сдерживающим фактором применения данного механизма в трансплантационных режимах. Вместе с тем в настоящее время в литературе практически не представлены данные о взаимосвязи между экспрессией PD-1 и развитием рецидива после алло-ТГСК. У тех пациентов, которым не выполнялась алло-ТГСК, экспрессия PD-1 может отличаться, поскольку развивается, так называемый, аллоиммунный ответ. С другой стороны, есть данные, что блокирование PD-1 может являться триггером реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). В данное исследование включено 85 пациентов после алло-ТГСК с Т-клеточной деплецией от HLA-совместимого донора. У всех пациентов использовался миелоаблативный режим кондиционирования. Медиана наблюдения составила 3,5 года и у 35 пациентов (44%) к этому времени развился рецидив заболевания. Было установлено, что экспрессия PD-1 на CD4+ и CD8+ Т-клетках не отличалась у пациентов с рецидивом и без после алло-ТГСК. Независимым фактором – предиктором развития рецидива после алло-ТГСК являлось количество Т-регуляторных клеток и CD8+ Т-клеток эффекторной памяти на +30 день. Не смотря на то, что антиген-специфичные Т-клетки не экспрессировали PD-1, у больных с рецидивом заболевания была выявлена гиперэкспрессия LAG3 и TIM3. Таким образом, данное исследование показало, что экспрессия PD-1 не является надежным маркером – предиктором развития рецидива у больных после алло-ТГСК. Вместе с тем, несомненным является то, что существуют другие «маркеры истощения», которые могут являться надежными биомаркерами рецидива после алло-ТГСК.

Опубликовано: 25.01.2019

Дазатиниб является препаратом из группы ингибиторов тирозинкиназ второго поколения, который используется в терапии больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ) и Ph+ острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) в качестве первой линии терапии, а также в случае непереносимости или резистентности к терапии иматинибом. Не смотря на то, что в целом дазатиниб хорошо переносится, одним из наиболее частых и серьезных осложнений является плевральный выпот. Частота, факторы риска и результаты, ассоциированные с развитием данного осложнения на фоне терапии дазатинибом, изучались в ходе крупных исследований на больных ХМЛ и Ph+ ОЛЛ. Согласно результатам исследования «DASISION» среди 2712 пациентов у 6-9% отмечалось развитие плеврального выпота, а в исследовании «034/оптимизация дозы» - в 5-15% случаях. Минимальный срок наблюдения за пациентами составил 5 лет в исследовании «DASISION» и 7 лет - в исследовании «034/оптимизация дозы». За это время случаи плеврального выпота на терапии дазатинибом зафиксированы у 28% и 33% пациентов соответственно. Результаты мультивариантного анализа показали, что фактором, достоверно влияющим на развитие плеврального выпота на терапии дазатинибом, является возраст пациента. Было установлено, что ответ на терапию дазатинибом, беспрогрессивная выживаемость и общая выживаемость не отличались у пациентов с плевральным выпотом и без данного осложнения.

Опубликовано: 25.01.2019

В данном исследовании описывается новый терапевтический подход у пациентов с прогрессией диффзной В-крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ) с мутацией гена ТР53. Данный вариант ДВККЛ отличается агрессивным течением и отсутствием ответа на терапию ритуксимабом. Авторы описывают клинический случай ДВККЛ с мутацией гена ТР53. У данного пациента была констатирована прогрессия заболевания после 4 курсов химиотерапии с ритуксимабом. Ремиссия была достигнута после одного курса с хидамидом. Исследования, проведенные in vitro с использованием различных линий опухолевых клеток - OCI-ly1 (LY1; mutant TP53), OCI-ly10 (LY10; wild-type TP53) и OCI-ly19 (LY19, wild-type TP53), показали, что опухолевые клетки с наличием мутантного гена ТР53 являются более чувствительными к хидамиду, чем клетки «дикого типа». Кроме того, было установлено, что использование хидамида приводит к уменьшению экспресии мРНК и белка мутантного гена ТР53, а также регулирует экспрессию поверхностного антигена CD20 на опухолевых клетках.