Новости

Опубликовано: 30.05.2019

24 и 25 мая в г. Тамбове прошел Гематологический Форум в Центральном федеральном округе «Актуальные вопросы диагностики и лечения гемобластозов».

Опубликовано: 27.05.2019

Ежегодно в США множественной миеломой (ММ) заболевает около 30000 человек. Медиана 5-летней выживаемости составляет 82, 62 и 40% для пациентов с I, II и III стадией, соответственно. С течением времени появляются новые диагностические методы, а также меняются терапевтические подходы в лечение пациентов с ММ. Одним из перспективных напрвлений является использование антигена созревания В-клеток (ВСМА; известный также как TNFRSF17 – белок из семейства факторов некроза опухоли), который экспрессируется на опухолевых клетках. Результаты доклинических испытаний показали, что использование анти-ВСМА моноклональных антител может быть достаточно эффективным у больных ММ. Кроме того, отмечено, что лечение данными препаратами является хорошо переносимым. В настоящее время проводятся многочисленные клинические исследования по изучению эффективности данного лечения у пациентов с ММ.

Опубликовано: 27.05.2019

Гемофилия А является редким гематологическим заболеванием, характеризующимся отсутствием VIII фактора свертывания. Проведение заместительной терапии в 30% случаев приводит к развитию ингибиторной формы. В такой ситуации единственным способом «уничтожения ингибитора» является индукция толерантности путем ежедневного введения больших доз фактора VIII. Однако данный подход эффективен лишь у 60-80% пациентов. В данной работе на мышах с тяжелой формой гемофилии А изучали возможность блокирования передачи сигнала через В-клеточный рецептор путем ингибирования Брутоновской тирозинкиназы с целью подавления иммунного ответа против фактора VIII. Мышам с дефицитом фактора VIII, как с истинным, так и с иммуноопосредованным, вводили ингибитор тирозинкиназы Брутона (R) - 5-амино-1-(1-цианопиперидин-3-Ил)-3-(4-[2,4-дифторфеноксил] фенил) - 1Н пиразол-4-карбоксамид (PF-06250112) с целью ингибирования передачи сигнала через В-клеточный рецептор в ответ на введение экзогенного фактора VIII. Результаты исследования показали, что ингибирование Брутоновской тирозинкиназы во время реализации иммунного ответа против фактора VIII у мышей с истинным дефицитом фактора VIII не препятствует формированию ингибиторной формы гемофилии А. И наоборот, у мышей, ранее сенсибилизированных к фактору VIII, введение ингибитора тирозинкиназы Брутона препятствовало реализации В-клеточного иммунного ответа против фактора VIII. Кроме того, ингибиторы тирозинкиназы Брутона подавляли дифференцировку В-клеток памяти как ex vivo, так и in vivo. Таким образом, данное исследование показало, что использование ингибиторов тирозинкиназы Брутона (PF-06250112) является эффективным методом при ингибиторной форме гемофилии А, в основе которого лежит подавление реактивации В-клеток памяти, специфичных к фактору VIII, в ответ на повторные введения экзогенного фактора VIII.

Опубликовано: 27.05.2019

Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является потенциально высокоэффективным методом терапии пациентов с множественной миеломой (ММ) за счет развития реакции трансплантат-против-миеломы. В настоящее время считается, что проведение режимов пониженной интенсивности позволяет снизить безрецидивную смертность (БРС). Однако в виду отсутствия достаточного количества данных, оптимальный режим предтрансплантационного кондиционирования еще не определен. В данном ретроспективном исследовании сравнивали эффективность трех режимов предтрансплантационного кондиционирования у больных ММ перед алло-ТГСК: бусульфан/флюдарабин (BuFlu), флюдарабин/мелфалан 100 мг/м2 (FM100) и флюдарабин/мелфалан 140 мг/м2 (FM140). Первичными конечными точками были оценка БРС, 3-летней беспрогрессивной выживаемости (БПВ), 3-летней общей выживаемости (ОВ). Вторичные конечные точки включали в себя оценку времени приживления, вероятность развития острой реакции трансплантат-против-хозяина (РТПХ) II – IV степени и хронической РТПХ. Всего в исследование включено 73 пациента с ММ после алло-ТГСК. БРС в течение 3 лет составила 21% (n=3), 28% (n=5) и 24% (n=6) в группах больных после режимов BuFlu, FM100 и FM140, соответственно. 3-летняя БПВ у пациентов после BuFlu составила 16% (отношение рисков [HR], 1.2; 95% доверительный интервал [CI], 0.6 to 2.1), после FM100 – 26% (HR, 0.6; 95% CI, 0.3 to 1.2) и после FM140 – 11% (reference). 3-летняя ОВ в сравниваемых группах составила – 39%, (HR, 1.1; 95% CI, 0.5 to 2.2), 43% (HR, 0.7; 95% CI, 0.3 to 1.4) и 32% (reference), соответственно. Согласно результатам мультифакторного анализа, независимыми предикторами худшей ОВ являются наличие цитогенетических аномалий из группы неблагоприятного прогноза и рецидив перед алло-ТГСК. Вариант предтрансплантационного кондиционирования не влияет на результаты ОВ и БСП. Длительные ремиссии были достигнуты у 11-25% пациентов с ММ после алло-ТГСК в не зависимости от режимов предтрансплантационного кондиционирования. Таким образом, цитогенетические аномалии из группы неблагоприятного прогноза и рецидив ММ являются факторами, влияющими на результаты ОВ и БПВ у больных ММ.

Опубликовано: 27.05.2019

Синдром Сезари (СС) является редким вариантом кожной Т-клеточной лимфомы и часто оказывается рефрактерным к проводимому лечению. Как правило, СС характеризуется аденопатией и эритродермой с инфильтрацией атипичными Т-клетками. Высокая экспрессия онкогена TNFR2 на опухолевых Т-клетках и Т-регуляторных клетках (Tregs) дает возможность для создания новых терапевтических подходов, например, использование моноклональных антител в лечение СС. Одним из них является человеческое анти-TNFR2 антитело, действие которого направлено против опухолевых клеток с экспрессией TNFR2 и опухоль-инфильтрирующих TNFR2+Tregs. В данном исследовании авторы изучали терапевтический потенциал и эффективность антагонистов TNFR2 на лимфоцитах, выделенных у пациентов с IVA стадией СС и у здоровых людей. Больным СС, которые были включены в это исследование, ранее проводили множество различных линий терапии. В ходе исследования изучали исходное соотношение Treg и T-эффекторных клеток (Teff) и реакцию опухолевых клеток и опухоль-инфильтрирующих Tregs на действие анти-TNFR2. Было показано, что высокие дозы анти-TNFR2 уничтожают TNFR2+ опухолевые клетки, в результате чего, происходит нормализация уровня лимфоцитов CD26-. Кроме того, антагонисты TNFR2 действовали не только на опухолевые клетки, но и уничтожали TNFR2+ Tregs. В результате наблюдалась быстрая экспансия Teff и нормализация соотношения Treg/Teff. Таким образом, результаты исследования показали эффективность действия анти-TNFR2 на опухолевые клетки и TNFR2+ Tregs при СС in vitro.

Опубликовано: 27.05.2019

В основе развития резистентности опухоли к химиотерапии тиопуринами при рецидивах острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) лежат мутации в гене цитозольной 5' нуклеотидазы II (NT5C2). По сути, белки, образующиеся в результате этих мутаций, обладают повышенной нуклеотидазной активностью, что происходит в следствии измененных активационных и ауторегуляторных механизмов. Лейкемии с мутацией NT5C2 являются резистентными к терапии 6-меркаптопурином, а также характеризуются измененной пролиферативной активностью и способностью к самообновлению. Таким образом, прямое воздействие на NT5C2 или ингибирование альтернативных сигнальных путей, которые присутствуют в опухолевой клетке с мутацией NT5C2, может препятствовать возникновению новых мутантных клонов, приводящих к развитию резистентности и рецидивам ОЛЛ.

Опубликовано: 18.05.2019

Ранее было показано, что проведение высокодзной химиотерапии и трансплантации аутологичных стволовых клеток (ауто-ТСКК) значимо улучшает прогноз пациентам с лимфомой центральной нервной системы (ЦНС). Здесь представлены результаты ауто-ТСКК 102 больных лимфомой ЦНС за период 2006-2015гг (данные Японской Ассоциации по Трансплантации Гемопоэтических стволовых клеток). Медиана возраста пациентов составила 54 года (20-74). Высокодозная химиотерапия и ауто-ТСКК были выполнены upfront 65 больным. Медиана времени наблюдения составила 44 месяца. 5-летняя общая выживаемость (ОВ) и беспрогрессивная выживаемость (БПВ) – 54,9% и 38,4% соответственно. Не было получено достоверных различий в группах больных, у которых ауто-ТСКК была выполнена upfront или в качестве курса консолидации. В виду того, что главный химиотерапевтический агент при проведении предтрансплантационного кондиционирования – тиотепа, в Японии был недоступен с 2011г., курсы химиотерапии различались. Кондиционирование с включением тиотепы проведено 16 из 32 больных за период до 2010г. и только 2 из 70 пациентов после 2011г. Результаты исследования показали, что использование тиотепы в режимах высокодозной химиотерапии перед ауто-ТСКК ассоциировано с лучшими показателями БПВ (Р=.019), меньшей частотой рецидивов (Р=.042) и в целом лучшей выживаемостью. Согласно данным мультивариантного анализа частичная ремиссия на момент начала высокодозной химиотерапии и ауто-ТСКК является независимым фактором, влияющим на ОВ (hazard ratio [HR], 2.40; 95% доверительный интервал [CI], 1.25 to 4.58; P = .008), а включение тиотепы в режим предтрансплантационного кондиционирования значимо улучшает БПВ (HR, .42; 95% CI, .19 to .95; P = .038). Таким образом, данное исследование показало эффективность и целесообразность использования тиотепы в химиотерапевтических режимах у больных лимфомой ЦНС.

Опубликовано: 18.05.2019

Не смотря на возможности современной химиотерапии, около 90% детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) не достигают длительных ремиссий. Однако можно выявить группу пациентов с крайне высоким риском рецидива, у которых ожидаемая 4-летняя выживаемость без признаков заболевания (DFS) составляет менее 80%, и которые являются кандидатами на «интенсификацию» программы лечения с целью улучшения результатов выживаемости. Целью данного рандомизированного исследования AALL1131было определить улучшит ли 4-летнюю DFS детей, подростков и молодых взрослых с В-ОЛЛ из группы очень высокого риска замена стандартного курса консолидации (протокол Берлин-Франкфурт-Мюнстер, контрольная группа) на циклофосфамид/этопозид (экспериментальная ветвь 1). В исследовании включены пациенты от 1 до 30 лет с впервые выявленным В-ОЛЛ из группы очень высокого риска, которые после индукционной химиотерапии были рандомизированы 1:2 на стандартную консолидацию или на экспериментальный протокол лечения (циклофосфамид 440мг/м2 в 1-5 дни, этопозид 100мг/м2 в 1-5 дни во второй курс консолидации). С целью определения эффективности или неэффективности терапии использовали возможные временные правила мониторинга, согласно которым на неэффективность лечения указывало значение Р ≥0.7664. Исследование было остановлено, когда показатель неэффективности достиг установленного значения Р (hazard ratio 0.606, 95% доверительный интервал: 0.297 - 1.237). Ветвь 1 исследования AALL1131 была закрыта в феврале 2017г. На момент 31 декабря 2017г. 4-летняя DFS составила 85.5±6.8% в группе контроля и 72.3±6.3% в исследуемой группе (P = 0.76). Также не было выявлено достоверных различий в частоте возникновения тяжелых побочных реакций 3-4 степени на фоне терапии в двух группах. Таким образом, результаты рандомизированного исследования AALL1131 (NCT02883049) показали, что замена 2 курса консолидации на циклофосфамид/этопозид не улучшает результаты выживаемости пациентов с В-ОЛЛ из группы очень высокого риска.

Опубликовано: 18.05.2019

Макрофаги, ассоциированные с опухолью (МАО), могут быть «переориентированы» опухолевым микроокружением на поддержание, дальнейшее развитие и прогрессию самой опухоли. Использование таргетных препаратов, ориентированных на деплецию МАО, является крайне привлекательным направлением. Однако становится очевидным, что еще более эффективным может быть «переориентирование» МАО на уничтожение опухолевых клеток. В данном обзоре обсуждаются различные возможные подходы для «переориентирования» МАО на опухоль, а также преимущества данной стратегии, в особенности при использовании комбинированной терапии с ингибиторами контрольных точек.

Опубликовано: 18.05.2019

В настоящее время исследуется возможность проведения и эффективность комбинированной терапии с использованием ингибиторов ДНК-метилтрансферазы (DNMTi), которые назначают больным острым миелодным лейкозом (ОМЛ) старшей возрастной группы, вместе с ингибиторами гистондеацетилазы (HDACi). Механизм действия этих препаратов до сих пор до конца не понятен. Известно, что при раке толстой кишки 5-Аза-2 ' – дезоксицитидин (DAC) обладает даунрегулирующим воздействием на онкогены и метаболические гены раковых клеток путем изменения процесса метилирования ДНК. Таким образом, метилирование генов представляет собой новую мишень для воздействия при разработке новых таргетных препаратов. Целью данного исследования было выяснить, связано ли DAC- индуцированное деметилирование генов лейкемических клеток у пациентов с ОМЛ также с ингибированием экспрессии генов и может ли усилить данный эффект назначение HDACi. Количественный анализ экспрессии генов (анализ транскриптома) показал, что комбинированная терапия DAC и HDACi, панобиностатом или вальпроевой кислотой, оказывает значимо большее влияние на процесс транскрипции и затрагивает большее количество генов, нежели терапия одним препаратом. Также был показан и их синергический эффект воздействия на большое количество генов. Интегративный анализ метилома и транскриптома показал, что массивная даунрегуляция генов, в том числе онкогенов (например, MYC) и эпигенетических модификаторов (например, KDM2B, SUV39H1), гиперэкспрессия которых часто наблюдается при опухолях, была связана преимущественно с деметилированием ДНК и изменениями в acH3K9/27. Таким образом, полученные результаты данного исследования являются важнейшей составляющей в понимании механизма действия комбинированной эпигенетической терапии, что, в свою очередь, необходимо для лучшего понимания результатов различных клинических исследований, где применяется данная терапия.