Новости

Опубликовано: 19.08.2019

Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) является эффективным методом лечения рецидивирующих инфекций, вызванных Clostridium difficile. Есть данные, которые показывают возможность эрадикации мультирезистентной флоры с помощью данного метода, однако вопрос безопасности его применения у иммунокомпрометированных пациентов накладывает определенные ограничения по его использованию в данной группе больных. Здесь представлены результаты 10 ТФМ, которые выполнялись до (n=4) или после (n=6) трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) от родственного или неродственного доноров пациентам с злокачественными заболеваниями системы крови. Фекальный биоматериал вводился реципиентам посредством клизмы или через назогастральный зонд. У пациентов, которым проводилась данная терапия, была выявлена колонизация или диагностирована инфекция, вызванная бактериями с продукцией карбапенемаз (n=8) или ванкомицин-резистентными энтерококками (n=2). Медиана возраста больных на момент ТФМ составила 48 (16-64) лет. 3 пациентам потребовалось проведение второй алло-ТГСК от того же донора в виду первичного неприживления трансплантата. Медиана времени наблюдения составила 13 (4-40) месяцев. У 7 из 10 пациентов после ТФМ не выявлялись данные микроорганизмы в течение всего периода наблюдения. Во всех случаях проведение ТФМ было безопасным, у 1 больного наблюдалась констипация в течение 5 дней после ТФМ и у 2 – диарея I степени. Кишечная форма острой реакции «трансплантат против хозяина» III степени после ТФМ развилась у 1 пациента. Таким образом, ТФМ является эффективным и безопасным методом терапии пациентов с мультирезистентной флорой, и в том числе больных злокачесвенными заболеваниями системы крови, которым планируется алло-ТГСК

Опубликовано: 19.08.2019

Тромбоцитопения после трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток (алло-ТГСК) является значимой проблемой дальнейшего ведения этих пациентов. Эльтромбопаг представляет собой низкомолекулярный агонист рецептора тромбопоэтина, который одобрен для лечения пациентов с иммунной тромбоцитопенической пурпурой и апластической анемией. Однако его использование у пациентов после алло-ТГСК ограничено. С 2014 по 2017 гг. в исследование включено 13 больных, которым проводили терапию эльтромбопагом в связи с гипофункцией тромбоцитарного ростка после алло-ТГСК, и без рецидива основного заболевания на момент начала терапии. Из 13 пациентов у 6 после алло-ТГСК было диагностировано первичное неприживление тромбоцитарного ростка, у 7 больных – вторичное. Эльтромбопаг назначали в дозе 25 – 50 мг в сутки с дальнейшей коррекцией дозы согласно рекомендациям производителя. Ответ на терапию оценивали как восстановление числа тромбоцитов ≥50,000/мкл и без зависимости от трансфузионной терапии минимум в течение 7 дней. Общий ответ на терапию эльтромбопагом зафиксирован у 62% (n=8). Из 6 пациентов с первичным неприживлением тромбоцитарного ростка ответ констатирован у 3 (50%); из 7 больных – у 5 (71%). Медиана времени достижения ответа составила 33 дня (11 – 68 дней). Кроме того, не было получено достоверных различий восстановления тромбоцитов у пациентов с нормальным и сниженным количеством мегакариоцитов в костном мозге (60% и 67%, соответственно). Однако, не смотря на то, что терапия эльтромбопагом являлась хорошо переносимой, и не требовалось прерывать лечение в виду развития каких-либо побочных осложнений, только 3 пациентов остались живы к концу периода наблюдения. Развитие рецидива и реакции трансплантат против хозяина были основными причинами смерти больных. Таким образом, можно заключить, что, не смотря на полученный относительно хороший ответ на терапию эльтромбопагом, отсутствие полноценного приживления тромбоцитарного ростка является неблагоприятным фактором-предиктором у пациентов после алло-ТГСК

Опубликовано: 19.08.2019

Медленная реконституция иммунной системы является одной из главных проблем трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Так как использование полностью совместимого сиблинга в качестве донора является «золотым стандартом» алло-ТГСК, в данном исследовании оценивали скорость реконституции иммунной системы 157 взрослых пациентов после алло-ТГСК в режиме пониженной интенсивности с использованием в качестве источника трансплантата стволовых клеток периферической крови (СКК) от полностью совместимых сиблингов (n=68), в сравнении с реципиентами пуповинной крови (n=89). На +28 день после алло-ТГСК количество натуральных киллеров (NK) было меньше у реципиентов пуповинной крови в сравнении с реципиентами СКК, однако в дальнейшем наблюдалось большее количество NK-клеток и их субпопуляций у больных после алло-ТГСК с использованием пуповинной крови. В течение первых 6 - 12 месяцев после алло-ТГСК у реципиентов пуповинной крови отмечалось более медленное восстановление субпопуляций Т-клеток, CD3+, CD8+, CD8+ наивных, CD4+ наивных, CD4+ T-клеток эффекторной памяти, T-регуляторных клеток и CD3+CD56+ T-клеток по сравнению с реципиентами СКК. Интересным оказалось большее количество В-клеток у реципиентов пуповинной крови в течение +60 дня – 1 года после алло-ТГСК. Частота бактериальных и вирусных осложнений была выше у пациентов после алло-ТГСК с использованием пуповинной крови. Также было установлено, что тип донора не оказывал влияния на смертность или выживаемость, связанную с лечением. Учитывая всех пациентов, было установлено, что на +28 день низкое количество CD4+ Т-клеток и CD4+ наивных Т-клеток ассоциировано с достоверно высоким риском развития инфекционных осложнений, смертности, связанной с лечением, и хронической реакцией трансплантат против хозяина. Пациенты из данной группы могут рассматриваться как кандидаты на проведение им «усиленной» или пролонгированной противомикробной терапии или профилактики, а также на проведение различных стратегий по восстановлению иммунной системы.

Опубликовано: 19.08.2019

Ежегодно в США регистрируют 30 000 новых случаев заболевания множественной миеломой (ММ). 5-летняя общая выживаемость данного заболевания составляет 82, 62 и 40%, соответственно для больных с I, II, III стадиями ММ по международной системе стадирования. Появление новых лекарственных препаратов и прогностических маркеров изменяют подходы лечения этих пациентов. Антиген созревания В-клеток (ВСМА, B-cell maturation antigen) представляет собой привлекательную терапевтическую мишень, в виду его высокой экспрессии и высокой специфичности для опухолевых клеток. Доклинические исследования показали, что анти-ВСМА моноклональные антитела являются потенциально высокоэффективным методом терапии больных ММ. Первые результаты фазы I клинических исследований продемонстрировали хорошую переносимость данного лечения. В настоящее время проводятся множественные клинические исследования по изучению эффективности терапии пациентов с ММ с использованием анти-ВСМА моноклональных антител.

Опубликовано: 10.06.2019

До сих пор одним из спорных вопросов при проведении трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) от родственного HLA-идентичного донора остается использование антитимоцитарного глобулина (АТГ). Наиболее значимой причиной инвалидизации и смертности у пациентов с миелофиброзом после алло-ТГСК является развитие острой или хронической реакции трансплантат против хозяина (РТПХ). Целью данного исследования было оценить эффективность применения АТГ у 287 пациентов с миелофиброзом. Общая частота развития острой РТПХ II-IV степени составила 26% в случае использование АТГ и 41% у пациентов без АТГ. Частота хронической РТПХ составила 52% и 55% соответственно. Результаты общей выживаемости (ОВ), безрецидивной выживаемости (БРВ) и безрецидивной смертности (БРС) в группах с АТГ и без – 55 % против 53%, 49% против 45%, 32% против 31%, соответственно. При дальнейшем анализе было показано, что риск развития острой РТПХ был значимо ниже в случае использования АТГ (hazard ratio, 0.54; P=0.010). Однако применение АТГ не влияло на развитие в дальнейшем хронической РТПХ. Коэффициент рисков при оценке ОВ и БРС составил 0.66, Р=0.05 и 0.64, Р=0.09, соответственно. Также, установлено, что использование АТГ не влияет на результаты БРВ и не увеличивает риски развития рецидива. Таким образом, данное исследование показало, что использование АТГ при алло-ТГСК от родственного полностью совместимого донора у больных миелофиброзом позволяет снизить риски развития острой РТПХ и, в тоже время, не увеличивает риск развития рецидива заболевания.

Опубликовано: 10.06.2019

До сих пор одной из нерешенных проблем трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) остается развитие экстрамедуллярного рецидива (ЭМР) острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). Здесь представлены результаты алло-ТГСК у пациентов с ОМЛ за период 2000-2012гг., Токио, Япония. Всего в исследование включено 293 больных. Медиана времени наблюдения составила 1840 дней. На момент алло-ТГСК 192 пациента были в ремиссии ОМЛ и 101 – вне ремиссии. У 110 больных развился рецидив заболевания после алло-ТГСК, из которых у 18 констатирован ЭМР, у 83 – костно-мозговой рецидив ОМЛ и у 9 – костно-мозговой рецидив вместе с ЭМР. 5-летняя общая частота развития ЭМР составила 9.5%, а костно-мозгового рецидива ОМЛ – 28.9%. По данным мультивариантного анализа использование стволовых клеток в качестве источника трансплантата ассоциировано с высоким риском развития ЭМР после алло-ТГСК. 2-летняя общая выживаемость составила 7.5% после развития костно-мозгового рецидива, 11.1% - у больных после сочетанного костно-мозгового и ЭМР, 27.5% - после изолированного ЭМР (P < .05). Не смотря на то, что показатели выживаемости были лучше у пациентов с изолированным ЭМР, как правило, в данной категории пациентов редко удается достичь долгосрочной выживаемости. Необходимо дальнейшая разработка терапевтических подходов у пациентов с развернутыми и/или ЭКР после алло-ТГСК.

Опубликовано: 10.06.2019

В основе данного исследования лежало предположение, что обинутузамаб обладает цитотоксическим действием на NK-клетки. Целью данного исследования было изучить иммунный ответ после терапии обинутузумабом у больных хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ). Для этого авторы проанализировали субпопуляции CD4+ и CD8+ T-клеток, B-клеток и NK-клеток периферической крови у 8 пациентов с ХЛЛ, кому проводилась монотерапия обинутузумабом. Субпопуляционный состав лимфоцитов был проанализирован до начала каждого курса терапии и через 24 и 72 часа после введения первой полной дозы в 1000 мг (курс 1 день 2). Также оценка производилась спустя 3 месяца после последнего введения препарата. Всего у каждого пациента было исследовано 10 образцов периферической крови. Анализ проводили с помощью метода проточной цитометрии с использованием моноклональных антител анти-CD3, анти-CD4, анти-CD8, анти-CD19 и анти-CD56+. После первого введения 1000 мг обинутузумаба (курс 1 день 2) было выявлено значимое снижение количества CD4+ и CD8+ T-клеток в периферической крови пациентов по сравнению с предшествующей терапией. В дальнейшем количество CD4+ Т-клеток оставалось редуцированным и после 6 курсов терапии обинутузумабом (1235 клеток/μl - базальный уровень, 662 клеток/μl - после 6 курсов терапии, p ≤ 0.05). Однако этого не наблюдалось при исследовании субпопуляции CD8+ Т-клеток (987 клеток/μl - базальный уровень, 837 клеток/μl - после 6 курсов терапии). Также, интересным явилось значимое снижение уровня NK-клеток как после первого введения препарата (490 клеток/μl - базальный уровень, 23 клеток/μl - после первого введения препарата, p ≤ 0.05), так и после 6 курсов терапии (490 клеток/μl - базальный уровень, 149 клеток/μl - после 6 курсов терапии, p ≤ 0.05). Таким образом, было показано, что терапия обинутузумабом вызывает деплецию NK-клеток у пациентов с ХЛЛ.

Опубликовано: 10.06.2019

В настоящее время стратификация рисков при Т-остром лимфобластном лейкозе (Т-ОЛЛ) основана на оценке минимальной резидуальной болезни (МРБ) методом ПЦР, а именно исследование клональной реаренжировки генов IgH/TCR. Однако до 10% пациентов не имеют молекулярной метки, подходящей для исследования методом ПЦР. В связи с этим в данном исследовании оценка рисков производилась на основании результатов МРБ-детекции методом многоцветной проточной цитометрии. В исследование включено 274 пациента с Т-ОЛЛ, терапия которым проводилась по протоколу NOPHO-ALL2008. Оценка МРБ проводилась с помощью метода 6-цветной проточной цитометрии и методом ПЦР в реальном времени. Для стратификации рисков использовали пороговое значение 10-3 для ПЦР на 29 день. На момент установки диагноза у 93% пациентов был выявлен маркер для дальнейшего отслеживания МРБ методом проточной цитометрии (МПЦ), у 84% - ПЦР-маркер, 99.3% - имели обе метки. Учитывая возраст пациентов и количество лейкоцитов, был определен коэффициент риска развития рецидива 3.55 (95% CI 1.4-9.0, p = 0.008) на 29 день для МПЦ-МРБ  ≥ 10-3 и 5.6 (95% CI 2.0-16, p = 0.001) для ПЦР-МРБ  ≥ 10-3 в сравнении с МРБ < 10-3. Те пациенты, которые были определены в группу промежуточного риска на 29 день с уровнем МРБ 10-4-<10-3, и те больные из группы промежуточного риска с МРБ < 10-4 или МРБ-негативностью имели сопоставимые результаты 5-летней бессобытийной выживаемости (БСВ), вне зависимости от того, какой метод МРБ-детекции был использован. У тех пациентов, у которых на 15 день уровень МРБ методом МПЦ был  < 10-4 , общая частота развития рецидивов составила 2.3% (95% CI 0-6.8, n = 59). Таким образом, исследование МРБ-статуса методом МПЦ позволяет своевременно выявить пациентов, которые могут быть в дальнейшем кандидатами на проведение им терапии сниженной интенсивности. Однако для подтверждения этого необходимо проведение дальнейших исследований. Результаты этого исследования, показали, что оценка МРБ методом МПЦ является надежным методом стратификации рисков при Т-ОЛЛ и может быть использована в случае отсутствия других маркеров для оценивания МРБ.

Опубликовано: 10.06.2019

В основе развития рефрактерности или рецидива диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ) часто лежат активация субпопуляции В-подобных клеток (АВС), а также различные генетические нарушения, которые приводят к активации NF-κB сигнального пути, что, в свою очередь, замедляет терминальную дифференцировку В-клеток. Здесь авторы показали, что нарушение ДНК через ген р53 является главным механизмом, подавляющим патогенетическую связь между активацией гена IKK2ca NF-κB сигнального пути и сниженной дифференцировкой В-клеток в результате потери Blimp1 при лимфогенезе. Также, показано, что эти генетические изменения вместе с опухолевым микроокружением запускают молекулярные механизмы, такие как аберрантная коэкспрессия FOXP1 и AID, приводящие к прогрессии лимфомы, а также блокируют иммунный ответ путем даунрегуляции МНС II класса и апрегуляции PD-L1, и индуцируют Т-клеточное истощение. Вместе с тем, блокада PD-1 и анти-CD20-опосреднованная В-клеточная цитотоксичность приводит к Т-клеточной активации и реализации противоопухолевого ответа, что удлиняет выживаемость у мышей. Таким образом, результаты исследования показали патогенетическую взаимосвязь между активацией NF-κB сигнального пути, наличием генетической нестабильности и механизмом ухода опухоли от иммунного ответа через ингибирование контрольных точек при ДВККЛ, что в совокупности представляет собой доклиническое обоснование для применения иммунотерапии, в том числе с использованием PD-1/PD-L1-ингибиторов, у пациентов с АВС типом ДВККЛ.

Опубликовано: 02.06.2019

Известно, что моносомный кариотип у пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) ассоциирован с неблагоприятным прогнозом. Целью данного исследования было проанализировать влияние режимов индукционной химиотерапии и влияние выполнения трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК), в случае наличия родственного донора, на результаты выживаемости молодых взрослых больных ОМЛ с моносомным кариотипом. В первом исследовании пациенты были рандомизированы на индукционную химиотерапию с использованием даунорубицина, или митоксантрона, или идарубицина в сочетании со стандартными дозами цитарабина и этопозида. В другом исследовании пациенты были рандомизированы на терапию с использованием стандартных или высоких доз цитарабина в индукции ремиссии в сочетании с даунорубицином и этопозидом. В дальнейшем в обоих исследованиях в случае достижения ремиссии ОМЛ (в т.ч. и при неполном восстановлении кроветворения) пациентам выполняли алло-ТГСК, в случае наличия родственного донора, или трансплантацию аутологичных стволовых клеток (ауто-ТСКК), если у пациента не было донора. При сравнении результатов с пациентами из группы промежуточного прогноза (n=1584) и неблагоприятного прогноза (n=218), но без моносомного кариотипа, было показано, что пациенты с моносомным кариотипом (n=188) значимо реже достигают ремиссию заболевания (коэффициент вероятности=2.85, 95% доверительный интервал (95%, CI): 2.10-3.88), а также имеют худшую общую выживаемость (коэффициент рисков, (HR)=2.44, 95% CI: 2.08-2.88). Также было выявлено, что выбор антрациклинов и дозы цитарабина не влияют на результаты выживаемости пациентов с моносомным кариотипом. Выполнение алло-ТГСК от родственного HLA-идентичного донора позволяет значимо улучшить показатели выживаемости у пациентов с моносомным кариотипом, достигших ремиссии ОМЛ (HR=0.59, 95% CI: 0.37-0.95).