Научные публикации

Опубликовано: 26.08.2019

Минимальная резидуальная болезнь (МРБ) является важнейшим прогностическим фактором развития рецидива и выживаемости пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ). Эррадикация МРБ может увеличить продолжительность жизни больных и их количество, однако на сегодняшний день, терапевтические подходы, направленные на МРБ, ограничены. Существующие руководства по детекции МРБ, основанные на иммунофенотипировании и молекулярном методе, являются важнейшим инициальным этапом для проводимых клинических исследований, оценивающих МРБ. Здесь авторы представляют существующие перспективные мишени для детекции МРБ перед трансплантацией аллогенных гемопоэтических клеток. В частности, основное внимание в этом обзоре уделяется обоснованию и клиническому развитию таргетной терапии, а именно рассматриваются такие мишени, как онкогенные драйверные мутации, апоптоз, метилирование, лейкемические иммунные мишени. Авторы обсуждают те успехи, которые были сделаны в клиническом развитии терапии, направленной против каждого таргета, и те задачи, которые лежат впереди

Опубликовано: 26.08.2019

Первичные кожные CD30+ лимфопролиферативные заболевания представляют собой отдельную группу экстранодальных лимфом, которые происходят из зрелых посттимических Т-клеток, локализующихся в коже. Согласно современной классификации, выделяют лимфоматоидный папулез, первичную кожную анапластическую крупноклеточную лимфому, а также промежуточные варианты. Прогноз, как правило, благоприятный у большинства пациентов из данной группы. Однако довольно таки часто случаются рецидивы заболевания, и в таких случаях полное излечение является редким. С целью достижения лучшего противоопухолевого контроля и минимизации токсичности используют местное или системное воздействие, как в монорежиме, так и в качестве комбинированной терапии. Здесь авторы обсуждают 3 различных клинических случая первичной кожной CD30+ лимфопролиферации, и представляют современный мультидисциплинарный подход в вопросах диагностики и ведения этих пациентов, в соответствии с существующими гайдлайнами.

Опубликовано: 26.08.2019

Врожденные лимфоидные клетки (ILC) является популяцией иммунных клеток врожденного иммунитета, которые играют важнейшую роль в инфекционных процессах, воспалении и репарации тканей. В частности, недавние исследования показали, что у пациентов с опухолевыми заболеваниями происходят значимые изменения в иммунном ответе, затрагивающем популяцию ILC, что дает основание для предположения о вовлечении этой популяции и в канцерогенез. В данной работе основное внимание уделяется основным характеристикам ILC и их взаимодействию с другими иммунными клетками. Поскольку роль цитотоксических натуральных киллеров, которые относятся к семейству ILC1, при различных опухолевых заболеваниях хорошо известна, здесь авторы представили новые данные, которые показывают потенциальную роль и механизм хелперных ILC при различных опухолях. По всей видимости, хелперные ILC могут как стимулировать, так и ингибировать рост опухоли и образование метастазов, что зависит от типа опухоли и субпопуляции ILC.

Опубликовано: 19.08.2019

Высокодозная химиотерапия с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток (ауто-ТСКК) является стандартом терапии пациентов с рецидивом или рефрактерным течением диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ). Однако эффективность данной терапии составляет лишь 50%. В данном исследовании изучали безопасность и эффективность CD19 CAR Т-терапии после высокодозной химиотерапии с ауто-ТСКК. В исследование включали пациентов с рецидивом или рефрактерным течением В-клеточных неходжкинских лимфом из группы неблагоприятного прогноза, с ПЭТ-позитивным статусом или вовлечением костного мозга. Всем пациентам проводили стандартную высокодозную химиотерапию с последующим выполнением ауто-ТСКК. На +2 и +3 день всем больным вводили 19-28z CAR-T-клетки. Из 15 пациентов, получавших лечение в ходе исследования, дозоограничивающая токсичность наблюдалась на обоих уровнях дозы (5х10в6 и 1х10в7 19-28z CAR-T/кг). У 10 из 15 больных отмечалось развитие нейротоксичности и/или синдрома цитокинового шторма, что было ассоциировано с большим количеством персистирующих CAR-T-клеток (р=0.05), но не связано с их пиковой экспансией. Также с токсическими проявлениями было связано повышение уровня сывороточного интерферона-γ (р<0.001) и, вероятно, интерлейкина-10 (р=0.07). 2-летняя беспрогрессивная выживаемость (БПВ) составила 30% (95% CI: 20-70%). У тех пациентов, у которых отмечалось меньшее количество CD4+ и CD8+ Т-клеток с фенотипом наивных клеток (CD45RA+CCR7+), показатели БПВ были достоверно лучше (р=0.02 и 0.04, соответственно). Не было выявлено никакой корреляции между пиковой экспансией CAR-T-клеток, их персистенцией, изменениями цитокинового профиля и БПВ. Таким образом, 19-28z CAR-T-терапия после высокодозной химиотерапии и ауто-ТСКК сопровождалась высокой частотой неврологических осложнений и синдрома цитокинового шторма. Определение иммунофенотипа эффекторных CD4+ и CD8+ после высокодозной химиотерапии и ауто-ТСКК может быть полезным в контроле за заболеванием. Данное исследование зарегистрировано на www.clinicaltrials.gov как #NCT01840566.

Опубликовано: 19.08.2019

Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) является эффективным методом лечения рецидивирующих инфекций, вызванных Clostridium difficile. Есть данные, которые показывают возможность эрадикации мультирезистентной флоры с помощью данного метода, однако вопрос безопасности его применения у иммунокомпрометированных пациентов накладывает определенные ограничения по его использованию в данной группе больных. Здесь представлены результаты 10 ТФМ, которые выполнялись до (n=4) или после (n=6) трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) от родственного или неродственного доноров пациентам с злокачественными заболеваниями системы крови. Фекальный биоматериал вводился реципиентам посредством клизмы или через назогастральный зонд. У пациентов, которым проводилась данная терапия, была выявлена колонизация или диагностирована инфекция, вызванная бактериями с продукцией карбапенемаз (n=8) или ванкомицин-резистентными энтерококками (n=2). Медиана возраста больных на момент ТФМ составила 48 (16-64) лет. 3 пациентам потребовалось проведение второй алло-ТГСК от того же донора в виду первичного неприживления трансплантата. Медиана времени наблюдения составила 13 (4-40) месяцев. У 7 из 10 пациентов после ТФМ не выявлялись данные микроорганизмы в течение всего периода наблюдения. Во всех случаях проведение ТФМ было безопасным, у 1 больного наблюдалась констипация в течение 5 дней после ТФМ и у 2 – диарея I степени. Кишечная форма острой реакции «трансплантат против хозяина» III степени после ТФМ развилась у 1 пациента. Таким образом, ТФМ является эффективным и безопасным методом терапии пациентов с мультирезистентной флорой, и в том числе больных злокачесвенными заболеваниями системы крови, которым планируется алло-ТГСК

Опубликовано: 19.08.2019

Тромбоцитопения после трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток (алло-ТГСК) является значимой проблемой дальнейшего ведения этих пациентов. Эльтромбопаг представляет собой низкомолекулярный агонист рецептора тромбопоэтина, который одобрен для лечения пациентов с иммунной тромбоцитопенической пурпурой и апластической анемией. Однако его использование у пациентов после алло-ТГСК ограничено. С 2014 по 2017 гг. в исследование включено 13 больных, которым проводили терапию эльтромбопагом в связи с гипофункцией тромбоцитарного ростка после алло-ТГСК, и без рецидива основного заболевания на момент начала терапии. Из 13 пациентов у 6 после алло-ТГСК было диагностировано первичное неприживление тромбоцитарного ростка, у 7 больных – вторичное. Эльтромбопаг назначали в дозе 25 – 50 мг в сутки с дальнейшей коррекцией дозы согласно рекомендациям производителя. Ответ на терапию оценивали как восстановление числа тромбоцитов ≥50,000/мкл и без зависимости от трансфузионной терапии минимум в течение 7 дней. Общий ответ на терапию эльтромбопагом зафиксирован у 62% (n=8). Из 6 пациентов с первичным неприживлением тромбоцитарного ростка ответ констатирован у 3 (50%); из 7 больных – у 5 (71%). Медиана времени достижения ответа составила 33 дня (11 – 68 дней). Кроме того, не было получено достоверных различий восстановления тромбоцитов у пациентов с нормальным и сниженным количеством мегакариоцитов в костном мозге (60% и 67%, соответственно). Однако, не смотря на то, что терапия эльтромбопагом являлась хорошо переносимой, и не требовалось прерывать лечение в виду развития каких-либо побочных осложнений, только 3 пациентов остались живы к концу периода наблюдения. Развитие рецидива и реакции трансплантат против хозяина были основными причинами смерти больных. Таким образом, можно заключить, что, не смотря на полученный относительно хороший ответ на терапию эльтромбопагом, отсутствие полноценного приживления тромбоцитарного ростка является неблагоприятным фактором-предиктором у пациентов после алло-ТГСК

Опубликовано: 19.08.2019

Медленная реконституция иммунной системы является одной из главных проблем трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Так как использование полностью совместимого сиблинга в качестве донора является «золотым стандартом» алло-ТГСК, в данном исследовании оценивали скорость реконституции иммунной системы 157 взрослых пациентов после алло-ТГСК в режиме пониженной интенсивности с использованием в качестве источника трансплантата стволовых клеток периферической крови (СКК) от полностью совместимых сиблингов (n=68), в сравнении с реципиентами пуповинной крови (n=89). На +28 день после алло-ТГСК количество натуральных киллеров (NK) было меньше у реципиентов пуповинной крови в сравнении с реципиентами СКК, однако в дальнейшем наблюдалось большее количество NK-клеток и их субпопуляций у больных после алло-ТГСК с использованием пуповинной крови. В течение первых 6 - 12 месяцев после алло-ТГСК у реципиентов пуповинной крови отмечалось более медленное восстановление субпопуляций Т-клеток, CD3+, CD8+, CD8+ наивных, CD4+ наивных, CD4+ T-клеток эффекторной памяти, T-регуляторных клеток и CD3+CD56+ T-клеток по сравнению с реципиентами СКК. Интересным оказалось большее количество В-клеток у реципиентов пуповинной крови в течение +60 дня – 1 года после алло-ТГСК. Частота бактериальных и вирусных осложнений была выше у пациентов после алло-ТГСК с использованием пуповинной крови. Также было установлено, что тип донора не оказывал влияния на смертность или выживаемость, связанную с лечением. Учитывая всех пациентов, было установлено, что на +28 день низкое количество CD4+ Т-клеток и CD4+ наивных Т-клеток ассоциировано с достоверно высоким риском развития инфекционных осложнений, смертности, связанной с лечением, и хронической реакцией трансплантат против хозяина. Пациенты из данной группы могут рассматриваться как кандидаты на проведение им «усиленной» или пролонгированной противомикробной терапии или профилактики, а также на проведение различных стратегий по восстановлению иммунной системы.

Опубликовано: 19.08.2019

Ежегодно в США регистрируют 30 000 новых случаев заболевания множественной миеломой (ММ). 5-летняя общая выживаемость данного заболевания составляет 82, 62 и 40%, соответственно для больных с I, II, III стадиями ММ по международной системе стадирования. Появление новых лекарственных препаратов и прогностических маркеров изменяют подходы лечения этих пациентов. Антиген созревания В-клеток (ВСМА, B-cell maturation antigen) представляет собой привлекательную терапевтическую мишень, в виду его высокой экспрессии и высокой специфичности для опухолевых клеток. Доклинические исследования показали, что анти-ВСМА моноклональные антитела являются потенциально высокоэффективным методом терапии больных ММ. Первые результаты фазы I клинических исследований продемонстрировали хорошую переносимость данного лечения. В настоящее время проводятся множественные клинические исследования по изучению эффективности терапии пациентов с ММ с использованием анти-ВСМА моноклональных антител.

Опубликовано: 10.06.2019

До сих пор одним из спорных вопросов при проведении трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) от родственного HLA-идентичного донора остается использование антитимоцитарного глобулина (АТГ). Наиболее значимой причиной инвалидизации и смертности у пациентов с миелофиброзом после алло-ТГСК является развитие острой или хронической реакции трансплантат против хозяина (РТПХ). Целью данного исследования было оценить эффективность применения АТГ у 287 пациентов с миелофиброзом. Общая частота развития острой РТПХ II-IV степени составила 26% в случае использование АТГ и 41% у пациентов без АТГ. Частота хронической РТПХ составила 52% и 55% соответственно. Результаты общей выживаемости (ОВ), безрецидивной выживаемости (БРВ) и безрецидивной смертности (БРС) в группах с АТГ и без – 55 % против 53%, 49% против 45%, 32% против 31%, соответственно. При дальнейшем анализе было показано, что риск развития острой РТПХ был значимо ниже в случае использования АТГ (hazard ratio, 0.54; P=0.010). Однако применение АТГ не влияло на развитие в дальнейшем хронической РТПХ. Коэффициент рисков при оценке ОВ и БРС составил 0.66, Р=0.05 и 0.64, Р=0.09, соответственно. Также, установлено, что использование АТГ не влияет на результаты БРВ и не увеличивает риски развития рецидива. Таким образом, данное исследование показало, что использование АТГ при алло-ТГСК от родственного полностью совместимого донора у больных миелофиброзом позволяет снизить риски развития острой РТПХ и, в тоже время, не увеличивает риск развития рецидива заболевания.

Опубликовано: 10.06.2019

До сих пор одной из нерешенных проблем трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) остается развитие экстрамедуллярного рецидива (ЭМР) острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). Здесь представлены результаты алло-ТГСК у пациентов с ОМЛ за период 2000-2012гг., Токио, Япония. Всего в исследование включено 293 больных. Медиана времени наблюдения составила 1840 дней. На момент алло-ТГСК 192 пациента были в ремиссии ОМЛ и 101 – вне ремиссии. У 110 больных развился рецидив заболевания после алло-ТГСК, из которых у 18 констатирован ЭМР, у 83 – костно-мозговой рецидив ОМЛ и у 9 – костно-мозговой рецидив вместе с ЭМР. 5-летняя общая частота развития ЭМР составила 9.5%, а костно-мозгового рецидива ОМЛ – 28.9%. По данным мультивариантного анализа использование стволовых клеток в качестве источника трансплантата ассоциировано с высоким риском развития ЭМР после алло-ТГСК. 2-летняя общая выживаемость составила 7.5% после развития костно-мозгового рецидива, 11.1% - у больных после сочетанного костно-мозгового и ЭМР, 27.5% - после изолированного ЭМР (P < .05). Не смотря на то, что показатели выживаемости были лучше у пациентов с изолированным ЭМР, как правило, в данной категории пациентов редко удается достичь долгосрочной выживаемости. Необходимо дальнейшая разработка терапевтических подходов у пациентов с развернутыми и/или ЭКР после алло-ТГСК.