Научные публикации

Опубликовано: 15.02.2019

Через стимуляцию В-клеточного рецептора (BCR) происходит регуляция выживания и дифференцировки нормальных или опухолевых В-клеток. Субстратом хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) являются зрелые В-клетки, экспрессирующие на своей поверхности BCRs. Изотипами BCRs, как правило, являются иммуноглобулин М (IgM) и IgD. Необходимо сказать, что в 30% всех случаев ХЛЛ выявляется экспрессия «квази-идентичных» BCRs, так называемых, стереотипов В-клеточного рецептора, которые характеризуются, с одной стороны, наличием обычных антигенных детерминант, а, с другой - могут инициировать опухолевый процесс и развитие заболевания или его прогрессию. Не смотря на то, что антигенная специфичность рецепторов IgM и IgD идентична, ответ на стимуляцию их отличается в зависимости от изотипа рецептора. В данной статье обсуждается ряд вопросов патогенеза ХЛЛ, а именно этапы дифференцировки нормальных В-клеток, роль BCR-сигнального пути в патогенезе ХЛЛ, в частности различия в механизме передачи сигнала между изотипами IgM и IgD. Кроме того, здесь приводится характеристика клеточных субпопуляций у пациентов с ХЛЛ с учетом стереотипов BCR, описываются функции BCR, соответствующие различным субпопуляциям, а также рассматривается антиген-связывающая способность. Авторы приводят основные биологические и клинические критерии ответа на терапию ингибиторами тирозинкиназы Брутона, фосфоинозитид-3-киназы и селезеночной тирозинкиназы у пациентов с ХЛЛ.

Опубликовано: 15.02.2019

Целью данного исследования являлось определить подавляют ли мезенхимальные стромальные клетки костного мозга (МСК КМ) иммунный ответ и, тем самым, «защищают» органы и ткани от аллоиммунного ответа у крыс с мультитравмой (с переломом бедренной кости и черепно-мозговой травмой). Для проведения исследования крысы были разделены на 3 группы: крысы с мультитравмой, котором была выполнена инфузия МСК КМ (n=25), группа позитивного контроля – крысы с мультитравмой, которым не вводили МСК КМ (n=25), и группа негативного контроля (n=5). Полученные результаты показали, что у тех крыс, которым вводили МСК КМ, уровень интерлейкина (ИЛ) – 6 и ИЛ-8 был значимо ниже на ранней стадии, а уровень ИЛ-10 – значимо выше в более позднем периоде при с равнении с группой позитивного контроля (р<0.05). Было отмечено, что синтез фактора некроза опухоли α (TNF-α) ex-vivo достаточно быстро снижался вскоре после травмы. Таким образом, было показано, что МСК КМ подавляют провоспалительный иммунный ответ и являются иммуномодуляторами, что показано на модели мультитравмы.

Опубликовано: 15.02.2019

Гипометилириующие агенты (ГМА) – азацитидин и децитабин, являются стандартом лечения пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС). Однако эффективность данной терапии не превышает 50%, а длительность ремиссии является непродолжительной. С помощью клинических и молекулярных параметров можно определить вероятность и степень ответа на терапию ГМА. Но унифицированных альтернативных методов в случае неудачи данного лечения до сих пор не существует. Важным остается вопрос выбора следующей линии терапии при отсутствии эффекта ГМА. Этот выбор должен основываться на таких факторах, как степень резистентности МДС (первичная или вторичная, прогрессия заболевания [трансформация в миелоидный лейкоз или МДС из группы высокого риска] или отсутствие гематологического улучшения), наличие цитогенетических или молекулярных маркеров. Доступными вариантами альтернативной терапии остается трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, которая является по-прежнему единственным методом излечения МДС, проведение химиотерапии, которая является эффективной у минимального числа больных, и использование экспериментальных препаратов. Пациенты, у которых не получен ответ на терапию ГМА, по возможности должны быть включены в клинические исследования. Согласно последним результатам существуют новые лекарственные препараты, потенциально эффективные у данной категории больных. Как правило, это таргетные препараты, например, действующие на мутации IDH2, генов компонентов сплайсосом, или воздействующие на различные сигнальные пути (например, ингибиторы BCL2).

Опубликовано: 08.02.2019

В настоящее время не существует унифицированного подхода в лечении больных синдромом Бинга-Нила (СБН). В данное исследование включены пациенты с макроглобулинемией Вальденстрема (МВ) и диагностированным СБН, которым проводилась монотерапия ибрутинибом. СБН был установлен на основании данных лучевых методов диагностики и/или цитологического исследования. Ответ на терапию ибрутинибом оценивали согласно принятым критериям 8й международной группы по изучению МВ. В ходе проведенного исследования оценивали выживаемость от момента установки диагноза СБН и выживаемость от момента начала терапии ибрутинибом до окончания срока наблюдения за пациентом или его смерти, токсичность терапии ибрутинибом, бессобытийную выживаемость (время до прогрессии или смерти пациента). Всего в исследование включено 28 пациентов с медианой возраста 65 лет в момент диагностики СБН. В 39% случаев терапия ибрутинибом являлась терапией первой линией у больных СБН. Доза ибрутиниба составила 560мг один раз в сутки у 46% пациентов и 420мг – у 54%. Спустя 3 месяца терапии у 85% и 60% пациентов соответственно было отмечено уменьшение симптомов заболевания и улучшение по данным лучевых диагностических методов. Лучшие результаты терапии показали, что 85% пациентов отметили значимое улучшение или полное исчезновение симптомов заболевания, у 83% было отмечено улучшение или полный регресс признаков заболевания по данным лучевых методов диагностики, и в 47% случаев отмечалась нормализация показателей цереброспинальной жидкости. 2-летняя бессобытийная выживаемость на терапии ибрутинибом составила 80%, 2-летняя выживаемость от момента начала терапии ибрутинибом до окончания срока наблюдения за пациентом или его смерти – 81%, а 5-летняя выживаемость от момента диагностики СБН до окончания срока наблюдения – 86%. Таким образом, терапия ибрутинибом является эффективной у пациентов с СБН и может считаться доступным терапевтическим подходом у таких больных.

Опубликовано: 08.02.2019

Хроническая реакция «трансплантат против хозяина» (хРТПХ) является одним из главных осложнений, снижающих качество и продолжительность жизни пациентов после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). До сих пор в качестве терапии первой линии используются системные глюкокортикостероиды. Однако проведение данной терапии, как правило, сопряжено с тяжелыми осложнениями и далеко не всегда является в полной мере эффективной. У пациентов с рефрактерным течением хРТПХ не существует единственного наилучшего терапевтического подхода, позволяющего контролировать течение заболевания. В последнее время в качестве второй линии терапии у больных со стероид-рефрактерной формой хРТПХ все чаще используют селективный JAK1/2 ингибитор – руксолитиниб. В данном ретроспективном исследовании оценивали результаты терапии руксолитинибом у 46 пациентов с хРТПХ. Кроме того, авторы впервые представили результаты выживаемости, свободной от неудач лечения (FFS), у пациентов с хРТПХ на фоне терапии руксолитинибом. Через 12 месяцев от начала терапии руксолитинибом полный ответ наблюдался у 13% (6 пациентов), частичный ответ – у 30,4% (14 пациентов), стабилизация – у 10,9% (5 пациентов). Вероятность FFS в течение одного года составила 54,2%. Использование руксолитиниба позволило снизить дозу преднизолона у части пациентов. Таким образом, данное исследование, которое на сегодняшний день проведено на самой большой когорте пациентов с хРТПХ, показало возможности использования руксолитиниба в качестве терапии второй линии у больных с резистентным течением хРТПХ. Однако неудовлетворительные результаты и высокая стоимость терапии являются значимыми ограничивающими факторами, которые послужили причиной отмены данной терапии у пациентов в этом исследовании.

Опубликовано: 08.02.2019

Результаты III фазы рандомизированного исследования ALFA-0701 показали, что дробное применение редуцированной дозы гемтузумаба озогамицина (ГО) в стандартных режимах химиотерапии улучшает результаты бессобытийной выживаемости (БСВ) у больных острым миелобластным лейкозом (ОМЛ). В данном исследовании описываются результаты БСВ, общей выживаемости (ОВ) и исследуется безопасность использования ГО у больных в дебюте ОМЛ. Всего в данное исследование включено 271 пациент с первичным ОМЛ. Индукцию ремиссии проводили по программе «3+7 даунорубицин+цитарабин». У части больных (согласно результатам рандомизации пациентов) использовали ГО в дозе 3мг/м2/сут в 1, 4, 7 дни курса. У тех пациентов, у которых констатировали достижение ремиссии заболевания после курса индукции, в дальнейшем проводили 2 курса консолидации (даунорубицин+цитарабин) с ГО (3 мг/м2 в 1 день курса) или без. Первичной контрольной точкой являлась оценка результатов БСВ, второй – ОВ и безопасность применения ГО. Результаты исследования показали, что применение ГО позволяет уменьшить риск развития нежелательных событий на 34% по сравнению с группой контроля, где использовали стандартные режимы химиотерапии без ГО. Результаты ОВ (на 30.04.2013г.) также показали преимущество использования ГО, однако достоверных различий в группах больных получено не было. Ранняя летальность не отличалась в группах с ГО и стандартной химиотерапий. Осложнением, связанным с токсичностью ГО, главным образом, являлась длительная тромбоцитопения. Развитие вено-окклюзионной болезни на фоне терапии ГО (в том числе и у больных, которым впоследствии была выполнена трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток) было зафиксировано в 6 случаях, а в группе контроля – у 2 пациентов. Таким образом, использование ГО в режимах стандартной химиотерапии показывает лучшие результаты у больных ОМЛ. Применение ГО в режимах индукции и консолидации ремиссии может являться целесообразным у взрослых больных с первичным ОМЛ.

Опубликовано: 08.02.2019

Молекулярно-генетический анализ при остром миелобластном лейкозе (ОМЛ) выявил ряд мутаций генов, на основании которых можно выделить отдельные варианты заболевания, маркеры-предикторы и возможность проведения таргетной терапии. Мутации в гене FMS-подобной тирозинкиназы-3 (FMS-like tyrosine kinase-3, FLT3) встречаются приблизительно у 30% пациентов с ОМЛ. Наиболее распространенными мутациями в гене FLT3 являются внутренние тандемные дупликации (ITD) в околомембранном домене, которые составляют около 25% всех случаев. Выявление мутации FLT3-ITD у больных с ОМЛ, как правило, ассоциировано с высокой лейкемической нагрузкой и неблагоприятным прогнозом. Точечные мутации в тирозинкиназном домене (TKD; FLT3-TKD) встречаются достаточно редко, около 7-10% случаев, и их прогностическое значение в настоящее время остается неясным. Считается, что появление мутации FLT3 может происходить на любой стадии болезни. Так называемая, клональная эволюция вместе с мутацией FLT3-ITD является неблагоприятным фактором прогноза, в связи с чем определение данного маркера является обязательным у всех больных с ОМЛ, как в дебюте, так и в момент рецидива. Ранее выявление мутации FLT3 может позволить лучше понять течение заболевания, определить возможность проведения таргетной терапии, что, в свою очередь, улучшит результаты и продлит ремиссию заболевания. Первое поколение ингибиторов FLT3, которое было разработано для клинического применения, представляет собой ингибиторы тирозинкиназ широкого спектра действия. Следующее поколение данных препаратов отличается большей специфичностью, действие их является более «мощным» и имеет значимо меньшую токсичность. Резистентность к ингибиторам FLT3 в настоящее время остается нерешенной проблемой. В такой ситуации наиболее рациональным является проведение комбинированной терапии, ингибиторами FLT3 вместе с традиционными или исследовательскими методами. В данном обзоре обсуждаются такие актуальные вопросы, как патогенетическая и прогностическая роль мутации FLT3 при ОМЛ, клиническая классификация ОМЛ, ингибиторы FLT3 нового поколения и механизмы развития резистентности к таргетной терапии.

Опубликовано: 08.02.2019

Белки теплового шока (БТШ) участвуют во многих процессах, таких как определение активности шаперона (шаперон - класс белков, главная функция которых состоит в восстановлении правильной нативной третичной или четвертичной структуры белка, а также образовании и диссоциации белковых комплексов), свертываемость белка, апоптоз, аутофагия и иммунный ответ. Одной из функций семейства БТШ является мощная стимуляция врожденного иммунного ответа через Толл-подобные рецепторы (Toll-like receptors) и scavenger-рецепторы. Кроме того, БТШ напрямую регулируют процесс фагоцитоза, усиливая процессинг и презентацию антигенов путем эндоцитоза при адаптивном иммунном ответе. Эти иммунологические функции БТШ используются для создания противоинфекционных и других вакцин. Также в последнее время многие исследования показывают взаимосвязь между БТШ и развитием лекарственной устойчивости, а также роль БТШ в диагностике различных опухолевых заболеваний. В данной статье рассматриваются различные биохимические и иммунологические свойства БТШ, а также их значение в биологии и медицине.

Опубликовано: 02.02.2019

В данном исследовании проводилась оценка мутационного статуса у 1021 взрослых больных с дебютом острого миелобластного лейкоза (ОМЛ). Было установлено, что из 81 изученного гена ген NF1 (нейрофибромин 1) является одним из 20, в которых наиболее часто встречаются различные поломки у пациентов с ОМЛ. Так, в данном исследовании мутации NF1 наблюдались у 52 пациентов (5,1%), из которых 36 (5,2%) - молодые взрослые, 16 (4,8%) – пациенты из старшей возрастной группы. Выявленные мутации в гене NF1 представляли собой миссенс мутации (точечная мутация, в результате которой измененный кодон начинает кодировать другую аминокислоту), мутации сдвига рамки считывания и нонсенс-мутации. Наиболее часто (в 27%) встречалось изменение положения аминокислоты треонин в положении 676. Было установлено, что пациенты с мутацией NF1 наиболее часто принадлежали к группе неблагоприятного прогноза, в сравнении с пациентами с мутацией NF1 «дикого типа». Согласно результатам данного исследования среди больных ОМЛ младше 60 лет, у которых была выявлена мутация NF1 Thr676, значимо реже достигалась ремиссия заболевания (р=0.04) и достоверно были хуже показатели общей выживаемости (р=0.01). Кроме того, достижение ремиссии значимо реже было и в группе больных старше 60 лет (р=0.001). Таким образом, результаты исследования представили новые данные о частоте встречаемости мутаций в гене NF1 у больных ОМЛ. Авторы считают, что выявление данных мутаций ассоциировано с неблагоприятным прогнозом у пациентов с ОМЛ, которые получают стандартную химиотерапию.

Опубликовано: 02.02.2019

Терапия CAR-T-клетками является потенциально высоко эффективной у больных гемобластозами и может быть использована при рецидивах заболевания или выявлении минимальной остаточной болезни (МОБ) у пациентов, которым планируется или уже выполнена трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Однако считается, что инфузия CAR-T-клеток может инициировать развитие реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), что ограничивает применение CAR-T-терапии во время или после алло-ТГСК. В данной статье обсуждаются вопросы применения данной клеточной терапии перед алло-ТГСК, возможность использования донорских CAR-T-клеток в режимах предтрансплантационного кондиционирования или в качестве профилактики развития рецидива после алло-ТГСК.