Научные публикации

Опубликовано: 02.03.2019

Комбинированная терапия блинотумомаб + трансфузия лимфоцитов донора является перспективным методом терапии. В основе лежит гипотеза о том, что блинотумомаб «убирает» опухолевую нагрузку и, тем самым, достигается ремиссия заболевания, а последующая трансфузия лимфоцитов донора «стимулирует» донорскую иммунную систему, что позволяет удерживать длительную ремиссию. Здесь авторы представили клинический случай применения данной комбинированной терапии. У пациентки 51г. был констатирован рецидив острого лейкоза смешанного фенотипа через 3 месяца после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток от неродственного полностью совместимого донора (10/10) после миелоаблативного кондиционирования с тотальным облучением тела. Ей провели терапию блинотумомаб + трансфузия лимфоцитов донора, после чего было констатировано достижение ремиссии острого лейкоза и МБР-негативность по данным проточной цитометрии. Данный случай является первым описанием успешного применения комбинированной терапии блинотумомаб + трансфузия лимфоцитов донора у пациентов с В/миелоидным острым лейкозом.

Опубликовано: 02.03.2019

Гемолитическая анемия с полными холодовыми агглютининами (АИГА ХА) представляет собой тяжелую гемолитическую анемию, как правило, плохо поддающуюся терапии. В основе патогенеза заболевания лежит продукция аутоантител, представляющих собой иммуноглобулины класса М (IgM), которые связываются с эритроцитами и удерживаются в связанном состоянии с помощью системы комплимента, что в результате приводит к внесосудистому гемолизу. Целью данного исследования являлось изучить эффективность терапии сутимлимабом (моноклональное антитело анти-C1s) у пациентов с АИГА ХА. В исследование включено 10 пациентов. Начальная доза сутимлимаба составила 10мг/кг. Затем препарат назначали в полной дозе 60мг/кг через 1- 4 дня от первого введения, и после этого – еще 3 введения в дозе 60мг/кг 1 раз в неделю. Введение препарата во всех случаях не требовало премедикации. Также не было отмечено развития осложнений на фоне введения сутимлимаба. У 7 из 10 пациентов на фоне терапии наблюдался быстрый прирост уровня гемоглобина - более чем на 20г/л. В течение первой недели от начала терапии отмечалось уже значимое повышение уровня гемоглобина с медианой 16 г/л, а через 6 недель - на 39 г/л (р=0.005). Кроме того, на фоне терапии сутимлимабом у пациентов отмечался регресс внутрисосудистого гемолиза. У большинства больных отмечалась нормализация уровня билирубина уже через 24 часа от начала терапии; у 4 пациентов уровень гаптоглобина нормализовался в течение недели от начала терапии. Гемолитический криз констатирован спустя 3-4 недели от момента последнего введения препарата, когда его концентрация не определялась в сыворотке крови больного. 6 пациентов, которые ранее были зависимы от постоянной трансфузионной терапии, на фоне лечения сутимлимабом не требовали проведения им трансфузий эритроцитной массы. Таким образом, сутимлимаб является безопасным, хорошо переносимым препаратом, механизмом действия которого является ингибирование развития гемолиза, связанного с C1s – системы комплимента. Терапия сутимлимабом пациентов с АИГА ХА позволяет значительно повысить уровень гемоглобина и снизить зависимость от трансфузионной терапии. Исследование зарегистрировано как #NCT02502903, www.clinicaltrials.gov.

Опубликовано: 02.03.2019

В-острый лимфобластный лейкоз (В-ОЛЛ) является наиболее частым злокачественным опухолевым заболеванием у детей. Как правило, около 80% случаев являются курабельными. Однако прогноз становится неблагоприятным при выявлении перестроек гена MLL. Такой вариант В-ОЛЛ характеризуется резистентным течением и частым развитием ранних рецидивов заболевания. В связи с этим в настоящее время остается актуальным поиск новых таргетных маркеров для пациентов с резистентным или рецидивирующим течением В-ОЛЛ с перестройкой гена MLL. Хорошо известно, что опухоли с наличием MLL характеризуются специфической экспрессией хондроитинсульфат протеогликан-4, или нейронглиального антигена-2 (NG-2). Последние исследования показали, что наличие NG-2 ассоциировано с более агрессивным течением лейкемии, частым вовлечением центральной нервной системы в опухолевый процесс, что, соответственно, коррелирует с низкой бессобытийной выживаемостью (БСВ). В данном исследовании авторы предположили, что блокирование NG-2 усилит противоопухолевое действие стандартной химиотерапии с использованием винкристина, глюкокортикостероидов и L-аспарагиназы, что позволит достичь лучших результатов выживаемости в данной группе больных. На модели ксенографта было показано, что наличие NG-2 имеет первостепенное значение для приживления MLL+ опухолевых клеток, введенных внутривенно. In vivo замечено, что использование хондроитиназы-АВС или анти- NG-2 моноклонального антитела (анти- NG-2 MoАТ) приводит к усиленной мобилизации MLL+ бластных клеток и выходу их в периферическую кровь, что можно детектировать при помощи проточной цитометрии или 3D конфокальной микроскопии. Однако терапия L-aспарагиназой в сочетании с любым антагонистом NG-2 позволяет достичь полной ремиссии ОЛЛ, а также значимо улучшить показатели БСВ и отсрочить время до развития рецидива заболевания. Фактически использование анти- NG-2 MoАТ не вызывает ни антител-опосредованную, ни комплимент-индуцированную цитотоксичность. Блокирование NG-2, скорее всего, активирует «стромальную защиту» в костном мозге, которая проявляется мобилизацией и выходом в периферическую кровь MLL+ бластных клеток, где они становятся более уязвимыми для действия химиопрепаратов. Таким образом, авторы показали биологическую возможность проведения таргетной терапии при В-ОЛЛ с перестройкой гена MLL.

Опубликовано: 22.02.2019

Механизм развития реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) до сих пор остается до конца не ясным. Натуральные киллеры (NK-клетки) являются субпопуляцией иммунных клеток, играющих ключевую роль в развитии антиген-специфичного иммунного ответа. В настоящее время известно, что восстановление данной субпопуляции происходит наиболее быстро после алло-ТГСК. Однако, тем не менее, восстановление NK-клеток происходит по-разному на различных этапах после алло-ТГСК. Согласно результатам данного исследования, абсолютное количество NKG2A+ и процент NKG2A+ среди NK-клеток значимо ниже у пациентов с РТПХ в сравнении с больными без данного осложнения. Кроме того, было показано, что данное сниженное количество NKG2A+ NK -клеток у пациентов после алло-ТГСК с РТПХ связано с усиленным апоптозом и сниженной пролиферативной способностью клеток, в условиях реакции «трансплантат против опухоли». In vitro было показано, что NKG2A+ NK-клетки характеризуются значимо меньшей секрецией IFN-γ, в то время как секреция IL-4 значимо увеличивается. Также, было выявлено, что экспрессия CD25 также значимо снижена, а количество клеток с иммунофенотипом CD4+CD25+FOXP3+ при этом увеличено. Также, показано, что NKG2A+ NK-клетки индуцируют Т-клеточный апоптоз и ингибируют Т-клеточную пролиферацию. Важным является тот факт, что NKG2A+ NK-клетки являются активным регуляторными иммунными клетками. In vivo было показано, что уровень IL-10 был значимо меньше, а уровень IL-1β, IFN-γ и фактора некроза опухоли-α значимо выше, у пациентов, у которых развилась РТПХ, в сравнении с пациентами без РТПХ. Более того, было выявлено, что снижение количества NKG2A+ NK-клеток у пациентов с РТПХ связано с высоким уровнем экзогенного IL-10, при этом связи с другими цитокинами получено не было, также как и у больных без РТПХ. Таким образом, одним из возможных механизмов развития РТПХ у пациентов после алло-ТГСК может быть снижение количества NKG2A+ NK-клеток за счет гиперактивации Т-клеток через IL-10.

Опубликовано: 22.02.2019

Тромботические осложнения являются основной причиной смерти пациентов с JAK2V617F миелопролиферативными заболеваниями (МПЗ). В недавних исследованиях было показано, что эндотелиальные клетки пациентов с МПЗ экспрессируют JAK2V617F. В данном исследовании изучалась роль эндотелиальной экспрессии JAK2V617F при развитии тромботических осложнений in vitro у пациентов с МПЗ и in vivo на мышиной модели. Интересно, что мыши были более склонны к развитию тромбозов. При изучении механизма формирования и поддержания тромбоза JAK2V617F-эндотелиальными клетками было обнаружено, что данные клетки обладают про-адгезивными свойствами, а именно увеличенной секрецией Р-селектина и дегрануляцией телец Вайбеля — Паладе. Было показано, что блокирование секреции Р-селектина является достаточным для снижения риска развития тромбозов. Кроме того, терапия гидроксимочевиной снижает риск тромботических осложнений, а также уменьшает взаимодействие между лейкоцитами и JAK2V617F-эндотелиальными клетками через непосредственно снижение экспрессии эндотелиального Р-селектина. Таким образом, результаты данного исследования показали, что JAK2V617F-экспрессирующие эндотелиальные клетки способствуют развитию тромботических осложнений через регуляцию экспрессии Р-селектина. Однако терапия гидроксимочевиной нивелирует это. Полученные результаты представили новое понимание механизма развития тромботических осложнений у пациентов с МПЗ и JAK2V617F- эндотелиальными клетками, а также показали роль гидроксимочевины в терапии данных пациентов. Этот новый вывод подтверждает тот факт, что приобретенная генетическая мутация может влиять на про-тромботическую природу эндотелиальных клеток. Можно предположить, что другие мутации в эндотелиальных клетках также могут быть причиной идиопатических тромботических событий, которые составляют 50% рецидивирующих венозных тромбозов.

Опубликовано: 22.02.2019

Пациенты с острым миелобластным лейкозом (ОМЛ) с наличием мутации FLT3 с внутренними тандемными дупликациями (FLT3-ITD) имеют неблагоприятный прогноз. Целью данного исследования являлось определить эффективность терапии мультитаргетным киназным ингибитором – мидостаурином в сочетании со стандартной химиотерапией и последующей трансплантацией аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) и поддерживающей терапии мидостаурином в монорежиме в течение 12 месяцев. В исследование всего включено 284 пациента в возрасте от 18 до 70 лет (198 молодых пациентов в возрасте 18-60 лет и 86 больных старшей возрастной группы – старше 60 лет) с диагнозом ОМЛ с FLT3-ITD. Полная ремиссия, в том числе и с неполным восстановлением кроветворения, достигнута у 76,4% пациентов после первого курса индукции (у 75,8% молодых и 77,9% больных старшей возрастной группы). Большинство пациентов с ремиссией ОМЛ в дальнейшем были включены в программу алло-ТГСК (72,4%). Поддерживающая терапия была начата у 97 пациентов (34%), у 75 – после алло-ТГСК, у 22 – после высокодозной консолидации (HiDAC). Медиана времени проведения поддерживающей терапии составила 9 месяцев после алло-ТГСК и 10,5 месяцев после HiDAC. Преждевременное снятие с поддерживающей терапии производилось в виду развития токсических (прежде всего, гастроинтестинальная токсичность) или инфекционных осложнений. 2-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) составили 39% (95%-CI, 33-47%) у молодых больных, 34% (95%-CI, 24-47%) в старшей возрастной группе. 2-летняя общая выживаемость (ОВ) составила 53% (95%-CI, 46-61%) и 46% (35-59%) соответственно. Оценка БСВ производилась в сравнении с группой исторического контроля (415 пациентов из 5 ранее проводимых проспективных исследований). Проведенный анализ показал, что показатели БСВ на фоне терапии мидостаурином достоверно улучшились (р<0.001).

Опубликовано: 22.02.2019

Последние обновления критериев, которые разрабатываются международной рабочей группой по множественной миеломе, показали необходимость введения новых более чувствительных гематологических маркеров, что обусловлено успехами новых методов терапии. Одним из новых критериев является оценка уровеня свободных легких цепей (СЛЦ) в сыворотке крови. Данный маркер впервые введен в определение полной ремиссии множественной миеломы еще в 2006г. Однако в течение последних 10 лет не наблюдалось должного развития данного диагностического подхода. При этом, иммунохимическое исследование и электрофорез суточной мочи до сих пор остается одним из основным методов диагностики у пациентов с множественной миеломой. В данном обзоре показано, что исследование уровня СЛЦ в сыворотке крови является более предпочтительным в сравнении с исследованием мочи, а также представлены новые критерии ответа на терапию у больных множественной миеломой.

Опубликовано: 22.02.2019

Ингибиторы контрольных точек, такие как PD-1 и PD-L1, в настоящее время широко используются в терапии солидных опухолей и гемобластозов. Считается, что PD-1 и PD-L1 обладают одним механизмом действия, однако это не так. В данном обзоре объясняются различия в механизмах действия, фармакокинетике и фармакодинамике, а также клинической эффективности и безопасности применения данных препаратов. В виду того, что механизм контрольных точек является сложным, то пути передачи сигнала PD-1: PD-L1/PD-L2, PD-L1/CD28/CTLA-4: B7-1 очень часто пересекаются и влияют один на другой. Так и механизмы действия ингибиторов PD-1 и PD-L1 отражают соответствующую перекрестную взаимосвязь вместе с уникальными характеристиками. Только сравнительные исследования непосредственно между PD-1- и PD-L1– ингибиторами могут окончательно предоставить различия клинической эффективности и безопасности использования данных препаратов.

Опубликовано: 15.02.2019

Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) зачастую является терапией выбора у пациентов детского возраста из группы неблагоприятного прогноза. Однако развитие рецидива заболевания остается основной причиной смерти в данной группе больных. В данном ретроспективном исследовании проанализированы факторы риска развития рецидива. Всего включено 353 пациента после алло-ТГСК за период 1989-2015гг. Исследователи выполнили мультивариантный анализ, который позволил создать модель оценки рисков с использованием значимых факторов развития рецидива в данной когорте больных. Полученные результаты были подтверждены в группе контроля из 90 больных, которым алло-ТГСК выполнена в 2016-2019гг. Всего у 104 пациентов был констатирован рецидив после алло-ТГСК. Вероятность развития рецидива составила 31 ± 2%. Согласно результатам мультивариантного анализа выявлено только 2 фактора, которые достоверно ассоциируются с развитием рецидива – это статус (ремиссия или прогрессия, р=0.001) и наличие хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) (хроническая против острой РТПХ, р=0.0001; отсутствие признаков РТПХ или наличие хронической РТПХ, р=0.0001). При использовании созданной исследователями шкалы оценки рисков (от 0 до 3 баллов) вероятность развития рецидива составила 70 ± 5% у пациентов с 3 баллами (это пациенты без РТПХ и в прогрессии перед алло-ТГСК) и 6 ± 4% у больных, набравших 0 баллов (это пациенты с хронической РТПХ и в ремиссии заболевания перед алло-ТГСК). Сопоставимые данные получены и в группе контроля. Безрецидивная (БРВ) и общая выживаемость (ОВ) в течение 54 месяцев составили 37 ± 3% и 45 ± 4% соответственно. Таким образом, результаты данного исследования показали четкую взаимосвязь между наличием РТПХ и реакции «трансплантат против лейкоза». Наличие хронической РТПХ достоверно связано с меньшей вероятностью развития рецидива заболевания после алло-ТГСК и лучшими показателями БРВ. Предложенная модель прогнозирования показала сравнимые результаты в контрольной группе и позволяет персонализировать прогноз.

Опубликовано: 15.02.2019

Иммуноопосредованная тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) характеризуется тяжелой тромбоцитопенией в сочетании с микроангиопатической гемолитической анемией. В основе заболевания лежит выработка аутоантител IgG против ADAMTS13 (плазменная металлопротеаза, расщепляющая фактор Виллебранда). Однако в настоящее время при данном заболевании еще не определены достоверные маркеры-предикторы. Данное исследование проведено в медицинском центре университета Алабамы в Бирмингеме. Всего включено73 пациента с диагнозом ИТП за период с апреля 2006г. по декабрь 2017г. В ходе исследования учитывались клинические и лабораторные данные, а также была установлена панель специфичных биомаркеров. Результаты исследования показали, что уровень биомаркеров, характеризующих повреждение эндотелия (например, антиген и коллаген-связывающая способность фактора Виллебранда), острое воспаление (пептиды нейтрофилов 1-3, комплексы ДНК с гистонами), активацию системы комплимента (факторы Bb и iC3b), был значимо выше у пациентов с острой ИТП по сравнению с группой здоровых доноров. Кроме того, было выявлено, что такие факторы, как отсутствие нормализации количества тромбоцитов в течение 7 дней, отсутствие значимого снижения уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови к 5 дню, низкий уровень белков сыворотки или альбумина, высокий уровень тропонинов в сыворотки, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, высокий фибриноген, высокий уровень ЛДГ, Bb и sC5b-9 в момент диагностики, также являлись предикторами неблагоприятного прогноза. Таким образом, полученные данные могут помочь определить пациентов из группы неблагоприятного прогноза и необходимость проведения им более «мощной» терапии. Также, эти данные могут служить основой для проведения мультицентрового исследования с целью выявления достоверных прогностических факторов у больных с ИТП.