Научные публикации

Опубликовано: 01.04.2019

В данное исследование включено 499 пациентов старше 50 лет с тяжелой формой апластической анемии (АА), которым выполнялась трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) от родственного HLA-идентичного донора (n=275, 55%) или неродственного HLA- идентичного (8/8) донора (n=187, 37%) за период с 2005г. по 2016г. Медиана возраста пациентов на момент алло-ТГСК - 57,8 лет; 16% пациентов были в возрасте 65 – 77 лет. Результаты мультивариантного анализа показали, что высокие риски летальности были у пациентов с индексом Карновского менее 90% (р=0.03) и у больных, которым выполнялась алло-ТГСК от неродственного донора (р=0.05). 3-летняя возможная выживаемость у пациентов с индексом Карновского 90-100% и у пациентов с индексом менее 90% после алло-ТГСК от родственного донора составила 66% (57-75%) и 57% (47-76%) соответственно. Не было выявлено никакой корреляции между возрастом пациентов на момент алло-ТГСК и показателями выживаемости. Однако острая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) II-IV степени значимо чаще развивалась у больных старше 65 лет (р=0.026). Было отмечено, что хроническая РТПХ значимо реже развивалась в случае использования двухкомпонентного режима профилактики - ингибитор кальциневрина + метотрексат (р=0.004), или в случае монотерапии ингибитором кальциневрина или в сочетании его с другими препаратами (р<0.001) в сравнении с режимом профилактики ингибитор кальциневрина + микфенолата мофетил. Таким образом, не смотря на то, что выбор донора, который в дальнейшем может повлиять на результаты алло-ТГСК у пациентов с АА, зачастую носит ограниченный характер, другие факторы, такие как выбор режима профилактики РТПХ и соматический статус пациента на момент алло-ТГСК, могут значимо улучшить результаты алло-ТГСК у больных с АА.

Опубликовано: 01.04.2019

Азацитидин является терапией выбора у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) из группы высокого риска, хроническим миеломоноцитарном лейкозом (ХММЛ) и острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) с низким количеством бластных клеток. В данном исследовании с целью улучшения результатов выживаемости у части пациентов используется терапия леналидомидом. Здесь представлены результаты второй фазы рандомизированного исследования ALLG MDS4 по сравнению результатов лечения азацитидином (75мг/м2/сут 1-5 день) в монорежиме или в сочетании с леналидомидом (10мг в сутки 1-21 день, курс 28 дней, №3) в течение 12 месяцев. Всего в исследование включено 160 пациентов с медианой возраста 70,7 (42,5-87,2) лет. 31,3% составили женщины, из которых у 14% был установлен диагноз ХММЛ, у 12% - ОМЛ и у 74% - МДС. Осложнения на фоне лечения не различались в группах больных. Медиана времени наблюдения составила 33,1 (0,7-59,5) месяц. Клиническое улучшение (выживаемость без прогрессии) в группе больных, получающих монотерапию азацитидином, в течение 12 месяцев было получено у 65% пациентов, а в группе азацитидин+леналидамид – у 54% (р=0.2). Преимущества той или иной терапии не были выявлены ни по критериям ВОЗ, ни при оценки IPSS-R в данных группах пациентов. Общий ответ на терапию азацитидином был получен у 57%, на терапию азацитидином в сочетании с леналидамидом – у 69% (р=0.14). Общая выживаемость и беспрогрессивная выживаемость не отличались в данных группах (р>0.12). Таким образом, результаты исследования показали, что комбинированная терапия азацитидин+леналидомид может использоваться у пациентов с МДС из группы высокого риска, ХММЛ и ОМЛ с низким количеством бластных клеток. Однако не было выявлено никаких клинических преимуществ ее применения, а также различий в показателях выживаемости и ответа на терапию у больных МДС из группы высокого риска, ХММЛ и ОМЛ с низким количеством бластных клеток, по сравнению со стандартной терапией азацитидином. Исследование зарегистрировано как ACTRN12610000271000, www.anzctr.org.au.

Опубликовано: 01.04.2019

Иммунометаболизм – новое понятие в области иммунной регуляции, все больше привлекающее внимание исследователей. Активация Т-клетки приводит к значительным метаболическим изменениям, позволяющим ей осуществлять эффекторные функции. Появление и развитие CAR T-иммунотерапии, с одной стороны, показало ее поразительную клиническую эффективность, а с другой –полную несостоятельность иммунного ответа у некоторых пациентов. На примере солидных опухолей, было показано, что опухолевые клетки «создают вокруг себя» своеобразное микроокружение. Недостаточное количество кислорода и глюкозы в этом микроокружении лишает Т-клетки энергии и запускает процесс иммунного истощения. В данном обзоре рассматриваются иммуносупрессивные механизмы, связанные с гипоксией в опухолевом микроокружении, а также те метаболические изменения, которые возникают в Т-клетках. Несомненным является то, что в настоящее время необходимо разработка новых CAR T-клеток, способных «противостоять» опухолевому микроокружению.

Опубликовано: 22.03.2019

Тромботическая микроангиопатия (ТМА) является тяжелым осложнением трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК), характеризующаяся эндотелиопатией, которая, в свою очередь, приводит к развитию микроангиопатической гемолитической анемии, тромбоцитопении и органной недостаточности. В некоторых случаях течение ТМА не является тяжелым и не требует какого-либо лечения, однако зачастую развитие данного осложнения приводит к тяжелой органной (а также полиорганной) недостаточности и смерти пациентов. Стимулирующий фактор роста 2 (ST2) (член семейства рецепторов интерлейкина-1 (ИЛ-1)) является маркером повреждения сердечной мышцы. Также известна его взаимосвязь и с повреждением эндотелия. Недавние исследования показали, что высокий уровень терминального комплекса комплимента - sC5b-9 в сыворотке крови напрямую связан с высоким риском развития ТМА. Гипотезой данного исследования являлось: могут ли оба эти фактора - активация системы комплимента (что ассоциировано с высоким уровнем sC5b-9) и повреждение эндотелия (высокий ST2), которые имеют место в самом раннем периоде алло-ТГСК еще задолго до повреждения органов-мишений и развития органной недостаточности, быть достоверными маркерами-предикторами развития ТМА еще до начала предтрансплантационного кондиционирования. В исследование включено 276 пациентов детского возраста после алло-ТГСК. Диагноз ТМА был установлен на основании лабораторных и клинических признаков, которые выявлялись как минимум в двух последовательных тестах (признаки активации системы комплимента и/или микроангиопатии), а также необходимости проведения терапии экулизумабом. Уровень диагностических маркеров ST2 и sC5b-9 исследовался в двух контрольных точках: до начала химиотерапии или тотального облучения тела и на +7 день алло-ТГСК. У 42 (15%) пациентов была диагностирована ТМА и потребовалось проведение терапии экулизумабом на +23 (медиана, 10-46) день алло-ТГСК. Установлено, что пациентам с ТМА чаще выполнялась алло-ТГСК от частично-совместимых неродственных доноров, в сравнении с пациентками без ТМА (52% vs. 29%, p=0.013). Также у пациентов с ТМА чаще развивалась острая реакция «трансплантат против хозяина» (33% vs 11%, p=0.001) и были выше показатели смертности в течение первого года после алло-ТГСК (31 vs. 14%, 0.013). Уровень диагностических маркеров ST2 и sC5b-9 был значимо выше у пациентов с ТМА как до начала предтрансплантационного кондиционирования, так и на +7 день алло-ТГСК. Таким образом, результаты данного исследования показали, что высокий уровень ST2 и sC5b-9 в сыворотке крови у больных еще задолго до развития ТМА ассоциирован с высоким риском развития данного осложнения после алло-ТГСК. На основании этих данных можно предположить, что активация системы комплимента и повреждение эндотелия могут происходить еще до начала предтрансплантационного кондиционирования и/или в раннем посттрансплантационном периоде, что связано с высоким риском развития ТМА после алло-ТГСК. Таким образом, эти маркеры могут использоваться для выявления больных из группы высокого риска развития данного посттрансплантационного осложнения.

Опубликовано: 22.03.2019

Монотерапия ибрутинибом является эффективной у предлеченных пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны (ЛКМЗ). Однако в течение первого года лечения около половины больных оказываются резестентными к терапии ибрутинибом. Предыдущие исследования показали, что преодолеть резистентность у таких пациентов возможно при использовании ингибитора циклинзависимых киназ (CDK) 4/6 – палбоциклиба. Механизм действия данного препарата связан с увеличением длительности периода G1 клеточного цикла. Эффективность терапии палбоциклибом была показана как у пациентов с первичной ЛКМЗ, так и в случае, если опухолевые клетки экспрессируют тирозинкиназу Брутона. Целью данного исследования явилось определить дозы препаратов, безопасность и эффективность комбинированной терапии ибрутиниб + палбоциклиб у предлеченных пациентов с ЛКМЗ. В исследование включено 27 больных (21 муж, 6 жен) за период с августа 2014г. по июнь 2016г. Максимальные дозы препаратов: ибрутиниб 560 мг в сутки ежедневно, палбоциклиб 100мг 1 – 21 день курса, курс терапии - 28 дней. Проявлениями дозолимитирующей токсичности была кожная сыпь 3 степени. Наиболее частыми побочными осложнениями 3-4 степени являлись нейтропения (41%), тромбоцитопения (30%), артериальная гипертензия (15%), фебрильная нейтропения (15%), легочные инфекции (11%). Общий ответ на терапию составил 67%, а полный ответ на терапию был получен у 37%. Медиана времени наблюдения - 25,6 месяцев. 2-летняя беспрогрессивная выживаемость – 59,4%, ответ на терапию в течение 2х лет был получен у 69,8%. В настоящее время начато мультицентровое исследование второй фазы по изучению эффективности комбинированной терапии ибрутиниб + палбоциклиб. Данное исследование зарегистрировано как #NCT02159755, www.clinicaltrials.gov.

Опубликовано: 22.03.2019

Под реактивацией вирусного гепатита В понимают появление репликации – копий ДНК вируса гепатита В, у пациентов, которые ранее в прошлом уже перенесли вирусный гепатит В, или пациенты с хроническим вирусным гепатитом В. Как правило, больные с реактивацией вирусного гепатита находятся в условиях длительной иммуносупрессии. По данным литературы наиболее часто реактивация вирусного гепатита В имеет место у пациентов с различными гематологическими заболеваниями. В данном обзоре обсуждаются возможные предпосылки для развития данного осложнения у пациентов с заболеваниями системы крови, факторы риска, которые могут быть связаны как непосредственно с больным, так и с самой вирусной инфекцией и иммунодефицитом, режимам иммунносупрессивной терапией, в том числе при использовании новых лекарственных препаратов. Здесь представлены рекомендации по ведению пациентов с реактивацией вирусного гепатита В, а также обсуждаются вопросы проведения противовирусной профилактики с использованием нуклеозидных/нуклеотидных аналогов (тенофовир и энтекавир).

Опубликовано: 22.03.2019

Терапия с использованием Т-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR T) к СD19 уже показала свою эффективность в лечение В-клеточных опухолевых заболеваний. В настоящее время ведутся исследования по разработке CAR T-клеток, которые могут быть использованы у больных с Т-клеточными опухолями. Однако отсутствие четких различий между нормальными, опухолевыми и терапевтическими Т-клетками создает определенные трудности, из которых наиболее значимыми являются: активность CAR T-клеток против самих CAR T-клеток, развитие Т-клеточной аплазии, а также контаминация самого CAR T-клеточного продукта опухолевыми Т-клетками. В данном обзоре обсуждаются проблемы CAR T-терапии при Т-клеточных опухолях и возможные пути их решения.

Опубликовано: 22.03.2019

Постоянный противоопухолевый контроль и своевременное уничтожение образующихся опухолевых клеток в здоровом организме осуществляется за счет правильного функционирования иммунной системы. При этом существует множество иммуносупрессивных механизмов (которые могут вносить определенный негативный вклад в условиях развития опухоли), таких, как например, негативные регуляторы иммунного ответа. В настоящее время достигнуты определенные успехи в терапии различных злокачественных заболеваний с использованием моноклональных антител - ингибиторов контрольных точек. Однако ответ на такую терапию все-таки достаточно сильно различается у различных больных. В последнее время появляются работы, в которых предприняты попытки выделить факторы риска, на основании которых можно предположить, что терапия PD-1 / PD-L1- ингибиторами будет эффективной. В данном обзоре авторы представляют свои биомаркеры-предикторы, которые могут быть ассоциированы с потенциально успешной иммунотерапией ингибиторами PD-1 / PD-L1.

Опубликовано: 02.03.2019

Первично резистентное течение или рецидив острого миелобластного лейкоза (ОМЛ) имеет неблагоприятный прогноз. Единственным потенциально успешным методом терапии таких больных остается трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). При отсутствие полностью совместимого родственного сиблинга возможным является выполнение алло-ТГСК от неродственного полностью совместимого (10/10 HLA) или частично-совместимого (9/10 HLA) донора, а также выполнение алло-ТГСК от гаплоидентичного донора. Данное исследование представляет сравнение результатов алло-ТГСК от гаплоидентичного донора с посттрансплантационным циклофоссфамидом (ПТ-ЦФ) и алло-ТГСК от неродственного полностью совместимого или частично-совместимого доноров у пациентов с рецидивом ОМЛ. Алло-ТГСК выполнены за период 2007-2014гг., результаты представлены Европейской организацией по трансплантации (ЕВМТ). Результаты 2-летней выживаемости в ремиссии ОМЛ при алло-ТГСК от гаплоидентичного донора, неродственного полностью совместимого и частично-совместимого доноров составили 22,8%, 28% и 22,2% соответственно. При проведении мультивариантного анализа также не было выявлено достоверных различий в результатах бессобытийной и общей выживаемости, частоты рецидивов ОМЛ, показателях смертности, а также вероятности развития РТПХ и рецидива ОМЛ. Было выделено 2 фактора, которые являлись предикторами развития рецидива заболевания после алло-ТГСК – трансплантация в первом или втором рецидиве ОМЛ, по сравнению с выполнением алло-ТГСК у больных с первично резистентным течением заболевания, и наличие цитогенетических аномалий из группы неблагоприятного прогноза. Проведение алло-ТГСК в развернутом ОМЛ в 25% случаев явилось терапией спасения. Необходимо отметить, что результаты алло-ТГСК от гаплоидентичного донора и неродственного полностью совместимого или частично-совместимого доноров являются сопоставимыми. Таким образом, проведение алло-ТГСК от гаплоидентичного донора (при отсутствие других возможных доноров) может служить терапией выбора у пациентов с рецидивом или резистентным ОМЛ.

Опубликовано: 02.03.2019

Веноокклюзионная болезнь печени (ВОБ) или синдром синусоидальной обструкции – это жизнеугрожающее осложнение, которое развивается после трансплантации аллогенных или аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Как правило, развитие данного осложнения сопряжено с проведением высокодозной химиотерапии. В виду того, что развитие ВОБ зачастую носит стремительный и непредсказуемый характер, важным является определение факторов риска, которые позволят своевременно диагностировать данное осложнение и начать проведение соответствующей терапии. Также, появление и использование новых препаратов в лечение различных опухолевых заболеваний у взрослых и детей повышает риски развития ВОБ, что делает необходимым пересмотр уже существующих факторов риска. На основании результатов последних исследований вместе с ретроспективным анализом выделяют такие факторы риска ВОБ, как острое повреждение печени, высокое МНО, женский пол и рефрактерность к трансфузиям тромбоконцентрата. Высокий риск развития ВОБ также сопряжен с проведением химиотерапии с использованием оксалиплатина и 5-фторурацила. Новые препараты, а именно моноклональные антитела – гемтузумаб озогамицин и инотузумаб озогамицин, согласно последним клиническим исследованиям, также увеличивают риски ВОБ. В связи с этим с целью снижения рисков развития данного осложнения группа экспертов рекомендует проводить профилактику ВОБ при проведении терапии инотузумабом озогамицином, а также ограничить количество курсов данной терапии (проведение не более 2 курсов с инотузумабом озогамицином). В настоящее время существует широкий спектр биомаркеров, включая генетические, гематологические, маркеры печеночного повреждения и воспаления, а также новые диагностические возможности – проведение тромбоэластографии и измерение плотности печени, которые в совокупности могут помочь в оценке рисков развития ВОБ. Тем не менее, на сегодняшний день ни один из этих критериев не используется в повсеместной практике. Поэтому, в первую очередь, постоянный мониторинг и своевременное выявление факторов риска ВОБ является залогом успешного лечения таких пациентов.