Научные публикации

Опубликовано: 12.04.2019

В основе реконституции иммунной системы после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК), в первую очередь, лежит процесс гомеостатической пролиферации (ГП) зрелых Т-лимфоцитов. Однако при развитии реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), как правило, этот процесс нарушается. Ранее было показано, что снижение/отсутствие интерлейкина -7 (ИЛ-7) вместе с отсутствием «адекватного» восстановления дендритных клеток (ДК) после алло-ТГСК ограничивает ГП CD4+ Т-клеток в условиях развития РТПХ. Однако остается не совсем понятным, могут ли эти изменения, развивающиеся в CD4+Т-клетках при РТПХ, также подавлять реконституцию субпопуляции CD8+. На мышиной модели РТПХ было выявлено, что ИЛ-7 является важнейшим регулятором ГП CD8+Т-клеток , в то время как восстановление ДК ограниченно влияет на реконституцию CD8+Т-лимфоцитов. Также было показано, что белки МНС I класса, которые экспрессируются стромальными клетками костного мозга, регулируют ГП наивных CD8+ Т-клеток. Для восстановления оптимального числа наивных Т-клеток необходимым является экспрессия МНС I класса на гемопоэтических клетках. Таким образом, уровень ИЛ-7 является главным регулирующим фактором ГП наивных CD8+ Т-клеток при РТПХ. Экспрессия белков МНС I класса на стромальных клетках является необходимым для действия ИЛ-7, что способствует реконституции субпопуляции CD8+ Т-клеток в отсутствии восстановления ДК.

Опубликовано: 12.04.2019

В настоящее время значение субклональных мутаций в гене ТР53, которые определяются аллельной частотой <20%, при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) не определено. Целью данного проспективного исследования было определить прогностическое значение данных мутаций у пациентов с впервые выявленным ОМЛ. В исследование включено 1537 пациентов. Анализ мутационного статуса выполнялся с помощью технологии глубокого секвенирования, на основании которого все пациенты были разделены на 3 группы: с аллельной частотой >40%, 20-40% и <20%. В целом было обнаружено 108 мутаций в гене ТР53 у 98 пациентов (6,4%). Из них у 61 пациента были выявлены мутации с аллельной частотой >40%, у 19 больных -20-40%, у 18 - <20%. При сравнении с образцами клональных мутаций ТР53 при субклональных мутациях значимо реже выявлялся комплексный кариотип или хромосомные потери. В группе пациентов с мутацией ТР53 значимо меньше было больных, достигших ремиссии заболевания (р<0.001), а также хуже были результаты общей и бессобытийной выживаемости (р<0.0001). Сох анализ показал, что в группах больных, сбалансированных по возрасту, числу лейкоцитов, цитогенетическому риску и типу ОМЛ, наличие мутации ТР53 является плохим прогностическим признаком. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о появлении нового прогностического маркера при ОМЛ, а также акцентируют внимание на необходимости проведения высокотехнологического секвенирования для стратификации рисков при данном заболевании.

Опубликовано: 12.04.2019

Появление лекарственных препаратов из группы ингибиторов ФНО- α (аnti-TNF-α) позволило кардинально изменить эффективность лечения пациентов с различными воспалительными заболеваниями кишечника. Однако подавляющее большинствобольных все же не отвечают на данную терапию или теряют ответ спустя какое-то время от начала лечения. Таким образом, до сих пор остается актуальным поиск новых препаратов с новым механизмом действия. Одним из них является ведолизумаб – селективный ингибитор интестинального интегрина α4β7, который препятствует миграции лимфоцитов в стенку кишки и блокирует развитие воспалительной реакции и повреждение слизистой, как, например, при болезни Крона или любых язвенных колитах. Ряд клинических исследований уже показал безопасность использования и эффективность терапии ведолизумабом пациентов с различными воспалительными заболеваниями кишечника. Однако остается неясным терапевтический алгоритм выбора лекарственных препаратов и какой из них использовать в первой линии терапии у пациентов с тяжелым течением воспалительных заболеваний кишечника при неэффективности стандартных методов терапии.

Опубликовано: 06.04.2019

РОЕМS-синдром – редкое заболевание из группы плазмаклеточных дискразий. Целью данного исследования было сравнить эффективность трех режимов терапии первой линии у 347 больных РОЕМS-синдром. В качестве первой линии терапии использовалось: трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТСКК, n=165), мелфалан+дексаметазон (MDex, n=79) или леналидомид+дексаметазон (LDex, n=103). Медиана наблюдения составила 45 месяцев. Общая гематологическая ремиссия достигнута у 46,4% пациентов, снижение уровня эндотелиального фактора роста (VEGF) – у 55,1%, проявления полинейропатии регрессировали у 93,8%. При сравнении терапевтических режимов лучшие результаты были у пациентов после ауто-ТСКК: гематологическая ремиссия достигнута у 49,7%, в сравнении с пациентами после курса MDex – 37,7% (р=0.001). Снижение/нормализация уровня VEGF также чаще наблюдалась у больных после ауто-ТСКК (66,2%) по сравнению с пациентами, кому проводились курсы химиотерапии – Mdex (38,5%, р=0.001) или LDex (47,7%, р=0.008). Однако уменьшение/регрессирование проявлений полинейропатии достоверно не отличалось в группах пациентов после ауто-ТСКК или курсов химиотерапии (91.5% vs. 100% vs. 93.8%, p = 0.234). 3-летняя беспрогрессивная выживаемость (БПВ) составила 80,5%, 3-летняя общая выживаемость (ОВ) – 90,8%. БПВ после ауто-ТСКК – 87,6% , после LDex – 64,9% (р=0.003). ОВ не отличалась при сравнении режимов терапии. У пациентов из группы промежуточного и высокого риска достижение гематологической ремиссии и нормализация уровня VEGF чаще наблюдалось после ауто-ТСКК, чем после курса MDex, а также были лучшие результаты БПВ в сравнении с пациентами после курса LDex. Таким образом, не смотря на то, что ответ на терапию и показатели выживаемости в трех группах были в целом сопоставимыми, у пациентов из группы высокого риска наиболее целесообразным является использование ауто-ТСКК в первой линии терапии.

Опубликовано: 06.04.2019

Первые результаты терапии модифицированными Т-клетками с химерным антигенным рецептором к CD19 (СAR-T) уже показали возможность достижения длительной ремиссии у пациентов с рецидивом или рефрактерным В-острым лимфобластным лейкозом. Наиболее значимое и жизнеугрожающее осложнение данной терапии – синдром «цитокинового шторма», развивается в результате гиперактивации иммунных клеток, индуцируемых CAR-T. Как правило, начальным проявлением «цитокинового шторма» является фебрильная лихорадка. В дальнейшем наблюдается повышенная проницаемость капилляров, что в результате приводит к гипоксии и гипотензии. В основе клинических проявлений «цитокинового шторма» лежит гиперактивация Т-клеток в ответ на избыточную продукцию воспалительных цитокинов (например, ИЛ-6). Использование тоцилизумаба или других антагонистов анти-ИЛ-6-рецепторов в настоящее время является стандартом терапии данного осложнения. Однако время начала терапии и продолжительность лечения остается до конца неясным. Развитие вспомогательной инфраструктуры в клиниках является необходимым для безопасного использования данной терапии. В настоящее время предпринимаются совместные усилия по согласованию определения и классификации синдрома «цитокинового шторма», с тем чтобы лучше понимать осложнения, связанные с токсичностью, как при создании CAR-T клеточного продукта, так и при проведении клинических испытаний, что позволит в дальнейшем разработать алгоритмы диагностики и лечения осложнений при CAR Т-терапии.

Опубликовано: 06.04.2019

Результаты ретроспективных исследований показали, что применение детских режимов химиотерапии у молодых взрослых с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) ассоциировано с лучшими результатами выживаемости. Данное проспективное исследование CALGB 10403 было направлено на определение эффективности педиатрических химиотерапевтических режимов у молодых взрослых с диагнозом ОЛЛ. Дозы химиопрепаратов и продолжительность курсов терапии были идентичны протоколу AALL0232, исследование Детской Онкологической Группы (Children's Oncology Group study AALL0232). Всего в данное исследование включено 318 пациентов, за период с 2007г. по 2012г. Из них 295 больных вошли в анализ. Медиана возраста составила 24 года (17-39 лет). Результаты данного исследования показали, что использование детских химиотерапевтических режимов является безопасным. Общая летальность, связанная с лечением, составила 3%; только 2 пациентов умерли после достижения ремиссии заболевания. Время бессобытийной выживаемости – 78,1 месяц, что более чем в два раза превышает исторический контроль в 30 месяцев. 3-летняя бессобытийная выживаемость составила 59% (95% CI, 54%-65%), 3-летняя общая выживаемость 73% (95% CI, 68%-78%). Ожирение и наличие Ph+ ассоциировались с неблагоприятными факторами риска и худшими результатами лечения. Результаты данного исследования показали, что использование детских протоколов лечения ОЛЛ у пациентов до 40 лет является эффективным, а также позволяет улучшить результаты выживаемости по сравнению с группой исторического контроля. Данное исследование может являться новым стандартом лечения молодых взрослых больных ОЛЛ. Исследование зарегистрировано как #NCT00558519, www.clinicaltrials.gov.

Опубликовано: 06.04.2019

В данном обзоре авторы рассматривают факторы риска тромботических осложнений у больных истиной полицитемией и эритроцитозом. Долгое время считалось, что определяющим фактором риска является повышение показателя гематокрита, что определяется увеличением эритроидной массы. В клинической практике основным дифференциально-диагностическим критерием эритремии и эритроцитоза остается повышение уровня гемоглобина и гематокрита. Было замечено, что тромботические осложнения наиболее часто встречаются у пациентов с Чувашским эритроцитозом и эритремией. Предполагается, что развитие тромбозов у таких пациентов связано с повышением гематокрита и повышенной вязкостью крови. При этом в большинстве случаев эритроцитозов тромботических осложнений не наблюдается совсем. Ряд исследований показал, что развитие тромбозов не зависит от показателя гематокрита у пациентов с наследственной формой эритроцитоза (Чувашский тип). У таких пациентов возрастает риск тромботических осложнений при флеботомии. Кроме того, у больных эритремией при проведении им флеботомии также возрастает риск тромботических осложнений по сравнению с пациентами, которым проводится химиотерапия. Наследственные и приобретенные причины, приводящие к эритремии и эритроцитозу, как правило, сопровождаются изменениями, происходящими на клеточном уровне, которые непосредственно влияют на развитие тромботических осложнений, независимо от показателя гематокрита. Актуальным является определение других факторов, нежели показатель гематокрита, которые определяют риски тромботических осложнений при данных заболеваниях. Определение этих предрасполагающих факторов при эритремии и эритроцитозе в дальнейшем поможет в создании и разработке рациональных таргетных методов терапии.

Опубликовано: 06.04.2019

Макрофаги являются важными иммунными клетками, которые выполняют защитную функцию. Однако в ряде случаев макрофаги могут индуцировать развитие нежелательных реакций. Эти реакции являются макрофагальным ответом на различные сигнальные изменения со стороны микроокружения, которые определяются как М1/М2 поляризация. Одним из механизмов резистентности опухоли к проводимой химио- или иммунотерапии является выработка ингибиторных цитокинов как самими опухолевыми клетками, так и макрофагами. Таким образом, терапевтическое воздействие на макрофаги или макрофагальные цитокины может быть потенциально высоко эффективным. Целью данного обзора является изучение патофизиологии и биологического поведения макрофагов при опухолевом процессе, взаимодействие их с микроокружением, особенно в условиях гипоксии, а также роль макрофагов в современной иммунотерапии.

Опубликовано: 01.04.2019

Ибрутиниб -ингбитор тирозинкиназы Брутона для приема внутрь, сегодня является терапией выбора у пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ). Целью данного рандомизированного исследования явилось определить является ли более эффективным проведением комбинированной терапии ибрутинибом в сочетании с ритуксимабом по сравнению с монотерапией ибрутинибом у пациентов с ХЛЛ. В исследование включены больные с ХЛЛ, которые нуждались в проведении им химиотерапии. Часть пациентов (n=104) получили терапию ибрутинибом по 420мг в сутки, 28-дневный курс терапии; другие (n=104) – в сочетании с ритуксимабом 375мг/м2 - еженедельно в 1й курс терапии, далее 1 раз за курс терапии, всего 6 курсов. Первичной конечной точкой являлась оценка беспрогрессивной выживаемости (БПВ) в группе пациентов, которым проводили «интенсифицированную терапию». В исследование включено 208 пациентов с ХЛЛ, из которых у 181 был констатирован рецидив заболевания, 27 больных из группы высокого риска (это пациенты с мутацией ТР53 или делецией 17р), которые ранее не получали терапию. Медиана времени наблюдения составила 36 месяцев. БПВ в группе больных, получавших монотерапию ибрутинибом - 86%, по сравнению с 86,9% у пациентов, которым проводилась комбинированная терапия ибрутиниб+ритуксимаб. Также, не было получено различий при оценке ответа на терапию в данных группах больных (общий ответ на терапию составил 92%). Однако, необходимо отметить, что время нормализации количества лейкоцитов в периферической крови и время достижения полной ремиссии заболевания было короче в группе пациентов, которым проводилась комбинированная терапия. Также уровень минимальной резидуальной болезни (МРБ) в костном мозге был меньше у больных после комбинированной терапии в сравнении с пациентами, которым проводилась монотерапия ибрутинибом. Таким образом, «интенсификация» лечения, а именно добавление ритуксимаба к терапии ибрутинибом у пациентов с ХЛЛ из группы неблагоприятного прогноза или с рецидивом ХЛЛ, не показала значимых преимуществ при оценке БПВ. Однако комбинирвоанная терапия ибрутиниб+ритуксимаб позволяет быстрее достигать ремиссии заболевания, а также приводит к значимому снижению уровня МРБ. Согласно результатам данного исследования можно заключить, что ибрутиниб до сих пор является «золотым стандартом» терапии пациентов с ХЛЛ. Исследование зарегистрировано как #NCT02007044, www.clinicaltrials.gov.

Опубликовано: 01.04.2019

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) является злокачественным заболеванием системы крови, которое приводит к существенным изменениям как субпопуляционного состава Т-клеток, так и к их функциональным изменениями. Однако роль Т-клеток в развитии ХЛЛ до сих пор остается до конца неизвестной. В данной работе авторы использовали модель трансгенной мыши Eµ-TCL1, где исследовался противоопухолевый иммунный ответ при ХЛЛ и участие в нем различных иммунных клеток. Была выявлена олигоклональная субпопуляция CD8+ Т-эффекторных клеток, экспансия которых наблюдалась при прогрессии ХЛЛ. Было установлено, что эта же субпопуляция осуществляет контроль за развитием заболевания. В дальнейшем было показано, что CD8+ Т-эффекторные клетки вырабатывают большое количество интерферона-γ (IFNγ), нейтрализация которого приводит к быстрой прогрессии ХЛЛ у мышей. Исследование фенотипа и функциональных особенностей данной клеточной субпопуляции показало значимые отличия эффекторных клеток в «пораженных» тканях при ХЛЛ и во вторичных лимфоидных органах. При этом во вторичных лимфоидных органах наблюдалось, так называемое, истощение субпопуляции CD8+Т-эффекторов. Дальнейшее исследование данной клеточной популяции СD8+ эффекторов установило, что преимущественно эти клетки локализуются в лимфатических узлах и отсутствуют в периферической крови больных ХЛЛ. Таким образом, результаты исследования показали, что субпопуляция эффекторных CD8+Т-клеток является одной из субпопуляций иммунных клеток, реализующих противоопухолевый контроль при ХЛЛ. Кроме того, выявленные функциональные изменения этих клеток могут быть использованы в дальнейшем для создания таргетной иммунотерапии при данном заболевании.