Научные публикации

Опубликовано: 27.04.2019

В настоящее время нерешенной проблемой остается выбор оптимальной терапии больных с рецидивом острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) с мутацией FMS-подобной тирозинкиназы 3 с внутренними тандемными дупликациями (FLT3-ITD), который развился после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). В этом исследовании авторы оценивают эффективность терапии сорафенибом в сочетании с другими терапевтическими подходами у таких больных. Всего в исследование включено 83 пациента с рецидивом ОМЛ с наличием FLT3-ITD после алло-ТГСК. 53 больным проводилась терапия сорафенибом, 30 пациентов не получали данного лечения. Результаты показали несомненное преимущество в группе больных, которым проводилась терапия сорафенибом, в сравнении с пациентами без нее: частота достижения ремиссии на фоне приема сорафениба составила 66% против 30%; общая выживаемость (ОВ) – 46,8% против 20,0%; беспрогрессивная выживаемость (БПВ) – 44,9% против 16,7% соответственно (P=0.002, P=0.003, P=0.001 соответственно). Дальнейший анализ показал, что у тех больных, которым проводилась терапия сорафенибом в сочетании с химиотерапией и последующей инфузией донорских лимфоцитов, результаты ОВ и БПВ были значимо лучше, чем у тех пациентов, которые получали другие терапевтические режимы, такие как сорафениб + химиотерапия, химиотерапия с последующей инфузией лимфоцитов донора или монохимиотерапия (P=0.003, P<0.001). По данным многофакторного анализа терапия сорафенибом улучшает показатели ОВ (P=0.035, hazard ratio (HR)=0.526), а терапия сорафенибом в сочетании с трансфузией лимфоцитов донора является главным фактором, ассоциированным с лучшими результатами БПВ (P=0.011, HR=0.423; P=0.019, HR=0.508). Таким образом, данное исследование показало, что применение сорафениба у больных с рецидивом ОМЛ с FLT3-ITD после алло-ТГСК позволяет улучшить результаты выживаемости таких пациентов. Терапия сорафенибом в сочетании с химиотерапией и последующей инфузией лимфоцитов донора представляется оптимальной программой лечения в данной группе больных. Однако для подтверждения этого необходимо продолжать проведение исследований.

Опубликовано: 27.04.2019

В исследовании POLLUX было показано, что терапия даратумумаб+леналидомид/дексаметазон позволяет значительно уменьшить риски прогрессии или смерти пациентов с рецидивом или рефрактерным течением множественной миеломы (ММ) в сравнении с терапией только леналидомидом/дексаметазоном. В этом исследовании авторы увеличили период наблюдения на год, а также включили оценку минимальной остаточной болезни (МОБ). В течение 25,4 месяцев было показано, что даратумумаб в сочетании с леналидомидом/дексаметазоном позволяет увеличить беспрогрессивную выживаемость (БПВ) по сравнению с терапией леналидомидом/дексаметазоном (медиана не достигнута против 17,5 месяцев; hazard ratio, 0.41; 95% confidence interval, 0.31-0.53; P<0.0001). Общий ответ на терапию составил 92,9% и 76,4% соответственно в двух группах. Полный ответ на терапию составил 51,2% у больных на терапии даратумумаб+леналидомид/дексаметазон и 21,0% - на терапии леналидомид/дексаметазон (P<0.0001). При оценки МОБ было получено, что 26,2% больных достигли МОБ-негативности на фоне терапии даратумумабом+леналидомид/дексаметазон и 6,4% - в группе сравнения (P<0.0001). Анализ Post hoc выявил, что применение даратумумаба в сочетании с леналидомидом/дексаметазоном позволяет значительно улучшить показатели БПВ в сравнении с терапией только леналидомидом/дексаметазоном, независимо от количество ранее проведенных линий терапии. Преимущества проведения терапии даратумумабом также были выявлены у пациентов с предшествующей терапией леналидомидом или талидомидом и у тех, кто был резистентным к ранее проводимой терапии бортезомибом (P<0.01). Кроме того, в группе больных с высоким риском также были выявлены лучшие показатели БПВ на терапии даратумумабом+леналидомид/дексаметазон (22,6 и 10,2 месяцев соответственно, hazard ratio, 0.53; 95% confidence interval, 0.25-1.13; P=0.0921). Таким образом, терапия даратумумабом в сочетании с леналидомидом/дексаметазоном позволяет улучшить результаты БПВ, а также достичь полной строгой ремиссии ММ по сравнению с терапией леналидомидом/дексаметазоном.

Опубликовано: 27.04.2019

Гепатит иммунного генеза является одним из основных токсических осложнений терапии ингибиторами контрольных точек. Частота достигает порядка 20% у пациентов, которым проводится терапия анти- CTLA-4/PD1. Механизм его развития на сегодняшний день не известен. В данном обзоре представлен клинический случай развития токсического гепатита на фоне проводившейся терапии «checkpoint» ингибиторами. На основании гистологического исследования биопсии печени было выявлено диффузное гранулематозное воспаление и PD-L1-позитивная инфильтрация, что ассоциировалось с худшим ответом на терапию глюкокортикостероидами. На основании полученных данных можно заключить, что главным механизмом развития токсического гепатита является PD1-опосредованный. Планируются дальнейшие исследования, целью которых является определение роли макрофагов в развитие данного осложнения у пациентов со стероид-резистентным течением иммуноопосредованного гепатита.

Опубликовано: 19.04.2019

Врожденная форма тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) является крайне редким вариантом тромбомикроангиопатии, в основе которой лежит генетически обусловленный дефицит дезинтегрина и металлопротеазы с повторением тромбоспондина типа 1, член 13 (ADAMTS13). В настоящее время до сих пор нет четких представлений о клинических проявлениях и взаимосвязи с генетическими нарушениями, а также не сформированы четкие алгоритмы терапии. Данное исследование проведено на большой когорте пациентов с врожденной ТТП, диагноз которым был установлен в Великобритании в течение последних 15 лет. Всего 73 пациентам был установлен диагноз врожденная ТТП, который был подтвержден с помощью генетического исследования. На момент анализа были живы 93% больных. 36% пациентов имели гомозиготные мутации, 64% - были гетерозиготами. Появление первых клинических симптомов преимущественно наблюдалось в два периода: у детей с медианой возраста 3,5 года и у взрослых, преимущественно у беременных женщин (медиана возраста 31 год). Наиболее часто генетические изменения выявлялись в дебюте заболевания в детском возрасте (р=0.0011), а также выявленные мутации были различными в зависимости от возраста пациента при манифестации заболевания. У 69% взрослых дебют заболевания происходил на фоне беременности. В качестве терапии наиболее часто использовали трансфузии свежезамороженной плазмы (СЗП) и введение фактора VIII. В 88% случаев пациентов с головными болями, летаргиями или болями в животе, при этом с нормальными показателями периферической крови, для купирования симптомов требовалось проведение профилактической трансфузионной терапии. Для большинства пациентов (70%) проведение трансфузий СЗП раз в 3 недели оказалось недостаточным, требовалась еженедельная или раз в 2 недели трансфузионная терапия. Частота развития острых сосудистых осложнений – ОНМК или инфаркт миокарда, была значимо меньше на фоне проведения профилактической терапии (2% против 17%, р=0.04). Нужно отметить, что у больных с длительным анамнезом ТТП остаются риски развития повреждений органов-мишеней, которые, однако, довольно часто (в 75% случаев) наблюдаются у пациентов с поздно установленным диагнозом ТТП. Таким образом, профилактическая заместительная терапия с восполнением уровня ADAMTS13 значительно снижает риски повреждения органов-мишеней и развития сосудистых осложнений, а также позволяет купировать клинические симптомы у пациентов с еще неустановленным диагнозом ТТП.

Опубликовано: 19.04.2019

Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является эффективным методом терапии многих гемобластозов, однако сопряжена с высоким риском развития тяжелой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). В настоящее время до сих пор не существует стандарта терапии пациентов со стероид-резистентной формой острой РТПХ с поражением кишечника. Целью данного мультицентрового международного ретроспективного исследования было оценить эффективность применения препарата ведолизумаб (кишечно-селективный иммуномодулятор) у пациентов со стероид-резистентной острой РТПХ с поражением кишечника. На основании анализа медицинской документации, критериями включения в исследование было не более 1 выполненной алло-ТГСК и хотя бы однократное введение ведолизумаба пациентам после алло-ТГСК со стероид-резистентной РТПХ кишечника (т.е. пациенты с острой РТПХ I-IV степени, после ≥1 линии терапии, включающей терапию глюкокортикостероидами в дозе ≥1 мг/кг метилпреднизолона). Всего 27 пациентов из 7 различных центров получили терапию ведолизумабом 300 мг в/в от 1 до 10 доз (медиана 3 дозы) в качестве терапии резистентной формы острой РТПХ с поражением кишечника. Общий ответ на терапию был получен у 64% через 6-10 недель от начала терапии. Общая выживаемость в течение 6 месяцев составила 54%. Было зарегистрировано 29 тяжелых побочных явлений, из которых 12 – инфекционные осложнения; 3 – наиболее вероятно, ассоциированы с самим препаратом, 2 из 3 случаев также являлись инфекционными осложнениями. Развитие 13 побочных реакций привели к летальному исходу, из которых 1 – непосредственно связано с ведолизумабом. Также было зарегистрировано 8 нетяжелых инфекционных эпизодов и 1 тяжелое инфекционное гастринтестинальное осложнение у 8 пациентов. Не было установлено никакой видимой закономерности в сроках развития этих инфекций относительно начала терапии ведолизумабом. Необходимо проведение дальнейших проспективных исследований по изучению безопасного применения и эффективности терапии ведолизумабом пациентов со стероид-резистентной РТПХ с поражением кишечника.

Опубликовано: 19.04.2019

Терапия пегилированным интерфероном альфа (peg-IFNa) пациентов с миелопролиферативными заболеваниями (МПЗ) позволяет достичь молекулярной ремиссии, полной или частичной, в 30-40% случаев. Целью данного исследования было сравнить эффективность терапии IFNa пациентов с МПЗ с мутацией JAK2V617F и CALR, а также изучить механизм различного противоопухолевого ответа. Исследование носило ретроспективных характер. В результате было показано, что терапия peg-IFNa пациентов с МПЗ является значимо более успешной у пациентов с мутацией JAK2V617F, нежели мутацией гена CALR. Пациенты с JAK2V617F значимо чаще достигали молекулярной ремиссии на фоне проводимой терапии IFNa в сравнении с пациентами с CALR -мутацией (р=0.004). При этом не было выявлено различий в частоте достижения клинико-гематологической ремиссии. Эксперимент in vitro показал, что наблюдалась повышенная регуляция IFNa-стимулированных генов в JAK2V617F-позитивных клетках (мононуклеарах и CD34+ клетках периферической крови) по сравнению с CALR-позитивными клетками. Для достижения одинакового противоопухолевого ответа на терапию IFNa в случаях мутации CALR требовалось введение больших доз IFNa. Кроме того, была отмечена активация JAK1/STAT1 в ответ на терапию IFNa в случаях JAK2V617F-позитивности и отсутствие – в случаи мутации CALR. Было установлено, что IFNa-индуцированное ингибирование факторов роста может быть нейтрализовано применением селективных ингибиторов JAK1 и, наоборот, - может быть усилено при использовании JAK2-ингибиторов. Таким образом, на основании полученных результатов можно заключить, что в клинической практике необходимо использовать более высокие дозы IFNa у больных МПЗ с CALR-мутацией. В данной работе авторы также показали биологическую модель перекрестной реакции JAK2V617F-JAK1/STAT1, результатом которой является «повышенная дифференциальная чувствительность» JAK2V617F-положительных клеток к действию IFNa.

Опубликовано: 19.04.2019

Ранее были опубликованы первые результаты последовательной терапии высокодозным мелфаланом с трансплантацией аутологичных стволовых клеток (ауто-ТСКК) и последующим тотальным облучением в сочетании или без с флюдарабином 90мг/м2 с трансплантацией аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) у 102 пациентов с множественной миеломой (ММ). Здесь авторы представляют долгосрочные результаты тандемной ауто-алло-ТГСК у этих 102 пациентов и новых 142 больных ММ. Медиана времени наблюдения составила 8,3 лет (1-18,1). В качестве доноров использовали или родственных HLA-идентичных сиблингов (n=179), или неродственных HLA-идентичных доноров (n=65). Всего 209 пациентам (86%) выполнили тандемную ауто-алло-ТГСК upfront, у 35 больных (14%) предшествующая ауто-ТСКК оказалась неудачной. 31 пациенту проводилась поддерживающая терапия в течение 86 дней (61-150 дней) после алло-ТГСК. 5-летняя общая выживаемость (ОВ) и беспрогрессивная выживаемость (БПВ) составили 54% и 31% соответственно. 10-летняя ОВ и БПВ – 41% и 19% соответственно. Смертность без рецидива в течение 100 дней составила 2%, а в течении 5 лет -14%. У пациентов с первично-рефрактерным течением заболевания или с наличием неблагоприятных биологических маркеров в дебюте отмечались худшие показатели ОВ и БПВ. Всего у 152 больных развился рецидив после алло-ТГСК, из них 117 в дальнейшем получали Salvage-терапию. У 83 из 117 пациентов получили ответ на противорецидивную терапию, и выживаемость после рецидива составила 7,8 лет. Кроме того, у пациентов, достигших МРБ-негативной ремиссии, значимо реже развивался рецидив в сравнении с МРБ-позитивными больными (р=0.03). Результаты данного исследования показали, что развитие реакции «трансплантат-против-опухоли» после немиелоаблативного кондиционирования и алло-ТГСК позволяет длительно контролировать ремиссию заболевания, в т.ч. и у больных из группы неблагоприятного прогноза. При этом, было показано, что проведение тандемной ауто-алло-ТГСК пациентам из группы ультра высокого риска не улучшает результаты выживаемости в виду развития у них ранних рецидивов заболевания. В данной группе пациентов, по мнению авторов, целесообразным является применение новых таргетных препаратов в индукционных режимах химиотерапии перед выполнением им тандемной ауто-алло-ТГСК, а также проведение поддерживающей терапии.

Опубликовано: 19.04.2019

За последние 10 лет роль В-клеток в иммунном ответе была несколько пересмотрена. Особенное внимание исследователей привлекает субпопуляция В-регуляторных клеток (В-regs). В ряде работ было показано участие данной субпопуляции в обеспечение противоопухолевого контроля и иммунологической толерантности. В данном исследовании авторы разбирают участие В-regs в различных патофизиологических состояниях. Например, показана регуляторная функция данной субпопуляции, а именно - В-regs способны индукцировать или подавлять различные субпопуляции Т-клеток в ответ на тот или иной стимул. Авторы считают, что В-regs могут стать новой терапевтической мишенью как в лечении злокачественных заболеваний, так и в противоинфекционном ответе. Однако формирование, функции и продолжительность жизни этих иммунных клеток остаются до конца непонятными, в виду чего необходимо проведение дальнейших исследований с целью определения их роли в патофизиологии и терапевтических возможностей.

Опубликовано: 12.04.2019

Профилактика рецидива острого миелобластного лейкоза (ОМЛ) является первостепенной задачей у пациентов старшей возрастной группы, достигших ремиссии заболевания после курсов интенсивной химиотерапии. Целью данного рандомизированного исследования (3 фаза исследования HOVON97) было определить влияние поддерживающей терапии азацитидином на показатели безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ОВ) у больных старше 60 лет с диагнозом ОМЛ и МДС (РАИБ) с клинико-гематологической ремиссией или ремиссией на фоне неполного восстановления кроветворения после двух курсов химиотерапии. Всего в исследование включено 116 пациентов, из которых часть больных получала поддерживающую терапию азацитидином (n=56) в дозе 50мг/м2 подкожно 1-5 день курса, каждые 4 недели, до развития рецидива заболевания или максимально 12 курсов терапии. В группу контроля вошло 60 больных, которым поддерживающая терапия не проводилась. Среди пациентов на терапии азацитидином 55 больным провели как минимум 1 курс поддерживающей терапии, 46 – как минимум 4 курса, 35 – 12 курсов терапии. Показатели БРВ были значимо лучше на фоне терапии азацитидином в сравнении с группой контроля (р=0.04). БРВ в течение 12 месяцев составила 64% у пациентов на поддерживающей терапии азацитидином, в сравнении с 42% в контрольной группе. ОВ достоверно не отличалась в группах больных. Терапия спасения чаще применялась в контрольной группе пациентов без поддерживающей терапии (n=32), нежели в группе больных, которые находились на терапии азацитидином (n=9). Таким образом, результаты исследования показали, что проведение поддерживающей терапии азацитидином пациентам из старшей возрастной группы в ремиссии ОМЛ/МДС после курсов интенсивной химиотерапии является безопасным и позволяет значимо улучшить результаты БРВ.

Опубликовано: 12.04.2019

Авторы представили обновленные результаты III фазы рандомизированного плацебо-контролируемого исследования HELIOS по применению терапии ибрутинибом в сочетании с бендамустином и ритуксимабом (БР) у ранее предлеченных пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ)/лимфомой из малых лимфоцитов (ЛМЛ) без делеции 17р. Всего в исследование включено 578 пациентов, которые были рандомизированы 1:1 на терапию ибрутинибом 420мг ежедневно или плацебо в сочетании с БР - 6 курсов терапии, с последующей терапией ибрутинибом или только плацебо. Медиана времени наблюдения составила 34,8 месяцев (0,1-45,8). Медиана времени беспрогрессивной выживаемости (БПВ) в группе ибрутиниб+БР не достигнута, в группе плацебо+БР – 14,3 месяца (hazard ratio [HR] [95% CI], 0.206 [0.159-0.265]; р<0.0001). БПВ в течение 36 месяцев составила 68% и 13,9% соответственно. Полученные результаты оказались сопоставимыми с первоначальными данными исследования (HR = 0.203, оценка результатов производилась независимой группой, время наблюдения составила 17 месяцев). Результаты общей выживаемости были аналогичны: медиана времени не достигнута в группе ибрутиниб+БР (HR (95% CI)), в группе плацебо – 0,652 (0.454-0.935; P = 0.019). Ремиссия заболевания и МРБ-негативность достигнута у 26,3% пациентов в группе ибрутиниб+БР и у 6,2% в группе плацебо+БР (р<0.0001). Частота развития побочных явлений на терапии не отличалась от первоначальных данных исследования HELIOS. Таким образом, полученные долгосрочные результаты исследования показали лучшие результаты выживаемости пациентов с рецидивом ХЛЛ/ЛМЛ на терапии ибрутинибом в сочетании с БР по сравнению с терапией только БР.