Научные публикации

Опубликовано: 13.05.2019

Вакцинация является одним из важнейших методов профилактики инфекционных заболева-ний. Противоинфекционный иммунный ответ не является «полноценным» у пациентов с первичным и вторичным иммунодефицитом (ПИД, ВИД). В таких ситуациях проведение вакцинации является оптимальным методом, позволяющим снизить частоту осложнений, длительность госпитализации, стоимости лечения и даже смертности. Ответственность за проведение вакцинации в данных группах больных лежит как на врачах общей практики, так и на узких специалистах, работающих с больными различными иммунодефицитам. Использование живых вакцин запрещено у больных с тяжелыми иммунодефицитами. Предпочтительным является использование инактивированных вакцин у пациентов с ПИД и ВИД. Разработаны критерии вакцинации для иммунных нарушений различной степени тяжести при различных заболеваниях у пациентов из групп ПИД и ВИД. В тех случаях, когда не получен ответ на вакцинацию, целесообразным является проведение заместительной терапии иммуноглобулинами.

Опубликовано: 13.05.2019

Синдром Рихтера - это результат трансформации наиболее часто встречающихся типов лей-кемии и хронического лимфолейкоза в агрессивную лимфому. Пациенты с синдромом Рих-тера, как правило, плохо поддаются терапии и имеют крайне низкую выживаемость. Патоге-нетические механизмы, лежащие в основе трансформации в синдром Рихтера, до сих пор не понятны. Известно, что в основе большинства случаев развития хронического лимфолейкоза первостепенную роль играет микроРНК. Однако нет четких представлений о ее роли в патогенезе синдрома Рихтера. В данной работе авторы использовали четыре типа геномных платформ и независимые выборки пациентов из трех учреждений с целью выявления микроРНК, которые, по их мнению, участвуют в трансформации хронического лимфолейкоза в синдром Рихтера. MiR-21, miR-150, miR-146b и miR-181b формируют единую экспрессирующую последова-тельность, которая характеризуется наличием определенной цели-мишени и различных сиг-нальных путей, которые имеют место в онкогенезе, иммунном ответе и воспалении. Кроме того, исследователи показали, что геномные изменения могут объяснять дерегуляцию мик-роРНК в большинстве случаев синдрома Рихтера. Более того, было показано, что трансфор-мация в синдром Рихтера приводит к полной перестройке всей микроРНК сети. На мышиной модели были показаны функциональные изменения микроРНК: эктопическая гиперэкспрессия miR-21 стимулирует пролиферацию опухолевых В-клеток, а miR-150 и miR-26a отвечают за даунрегуляцию при хроническом лимфолейкозе. Таким образом, в основе трансформации в синдром Рихтера лежат как изменения экспрессии, так и различные нарушения геномных локусов микроРНК, которые имеют место как в онкогенезе, так и в иммунном ответе.

Опубликовано: 13.05.2019

Считается, что моноклональная гаммапатия неясного геенна (МГНГ), тлеющая миелома (ТМ) и солитарная плазмацитома (СП) предшествуют развитию множественной миеломы (ММ). В настоящее время нет данных о влиянии этих предшествующих состояний на даль-нейшие результаты ММ. В данное исследование включались пациенты с ранее установлен-ным диагнозом МГНГ, ТМ или СП за период 1973-2015гг. Группа сравнения - пациенты без предшествующей моноклональной гаммапатии (МГ). Прежде всего, авторы оценивали ре-зультаты общей выживаемости (ОВ). С целью выявления любых факторов, влияющих на смертность, был проведен мультивариантный анализ. В исследование включено 774 пациента с предшествующим диагнозом МГНГ, ТМ, СП и 1548 больных - в группу контроля. Медиана наблюдения составила 81 месяц. Медиана времени ОВ составила 71 месяц в группе МГ, 56 месяцев - в контрольной группе. Однако лучшие показатели ОВ в группе больных с предшествующей МГ, в свою очередь, ограничивались наличием ТМ (80 месяцев) и СП (95 месяцев) в сравнении с группой пациентов с МГНГ (60 месяцев). Мультивариантный анализ показал, что у больных ММ с предшествующей МГ показатели смертности ниже, чем у пациентов без предшествующей МГ. Эти данные также ограничивались наличием ранее ТМ/СП (HR 0.68, 95% CI: 0.50-0.93) в сравнении с группой МГНГ (HR 0.83, 95% CI: 0.66-1.05).

Опубликовано: 05.05.2019

Глюкокортикостероиды являются стандартном терапии первой линии пациентов с острой реакцией трансплантат против хозяина (РТПХ) II-IV степени. Однако терапия второй линии, в случае стероид-резистентности, до сих пор не определена. Целью данного проспективного исследования было оценить эффективность применения этанерцепта в качестве терапии второй линии у детей со стероид-рефрактерной формой острой РТПХ. В исследование включено 25 детей с опухолевыми и неопухолевыми заболеваниями, у которых развилась стероид-резистентная форма РТПХ тяжелой степени (II-IV). Всем пациентам проводили терапию этанерцептом в качестве второй линии. Терапию начинали через 14 дней (медиана, 5 - 135 дней) от дебюта РТПХ. У 17 из 25 больных (68%) был достигнут полный или частичный ответ на терапии этанерцептом. Общий ответ на терапию (полный ответ + частичный ответ) составил 78% у детей с острой РТПХ с поражением кожи, 78% - у больных с острой РТПХ с поражением кишечника и 57% - у пациентов с острой РТПХ с поражением печени. На сроках + 100 дней от начала терапии этанерцептом были получены следующие результаты: полный ответ получен у 52%, частичный - у 16%, в 32% случаев не было получено никакого эффекта на данной терапии. Общая выживаемость (ОВ) составила 76,5% у тех, кто ответил на проводимую терапию, и 16,7% - в группе пациентов с дальнейшей прогрессией РТПХ (P = .004). Смертность, связанная с трансплантацией, в течение 5 лет составила 34,1% (95% доверительный интервал, 18.6% - 57.1%). Таким образом, терапия этанерцептом является эффективной у детей с рефракторным течением острой РТПХ и может быть использована в качестве терапии второй линии.

Опубликовано: 05.05.2019

Мультицентрический вариант болезни Кастлемана (МБК) является редким лимфопролиферативным заболеванием. Силтуксимаб - препарат выбора с анти-интерлейкин-6 действием, не имеет повсеместной доступности и, кроме того, является неэффективным практически у половины пациентов. Поэтому необходимым является поиск альтернативных вариантов терапии. Данное исследование является первым клиническим исследованием, направленным на поиск терапевтических режимов с альтернативным механизмом действия (не через интерейкин-6-опосредованный механизм), у пациентов с идиопатической МБК. Таким терапевтическим режимом стал талидомид-циклофосфамид-преднизолон (ТЦП). Всего в данное одноцентровое исследование включено 25 больных с впервые установленным диагнозом МБК за период июнь 2015г. - июнь 2018г. Терапия ТЦП (талидомид 100 мг ежедневно в течение 2 лет, циклофосфамид per os 300 мг/м2 еженедельно в течение 1 года, преднизолон 1 мг/кг 2 раза в неделю в течение 1 года) проводилась в течение 2 лет или до момента констатации ее неэффективности. Первичной конечной точкой оценки эффективности было достижение и продолжительность противоопухолевого, а также симптоматического ответа как минимум в течение 24 недель. 12 пациентов (48%) достигли первичной конечной точки эффективности без развития рецидива заболевания, у 3 больных (12%) наблюдалась стабилизация болезни, у 10 (40%) - констатировано отсутсвие ответа на терапию. Не смотря на полученные результаты, у всех пациентов было зафиксировано значимое уменьшение выраженности симптомов, снижение уровня интерлейкина-6, нормализация уровня гемоглобина, СОЭ, альбумина и иммуноглобулинов класса G. У пациентов, у которых был получен ответ на терапии, было отмечено значимое улучшение и нормализация показателей после завершения лечения. Данных режим терапии хорошо переносился всеми больными. Один пациент погиб в виду развития легочной инфекции, еще у одного было зафиксировано развитие побочной реакции 3 степени на фоне терапии (сыпь). 2 пациентов погибли в результате прогрессии заболевания. Беспрогрессивная и общая выживаемость в течение 1 года составили 60% и 88% соответственно. Таким образом, данная терапия ТЦП является эффективной у пациентов с вновь установленным диагнозом МБК и может применяться в тех случаях, когда терапия силтуксимабом является недоступной. Исследование зарегистрировано как #NCT03043105 на www.clinicaltrials.gov.

Опубликовано: 05.05.2019

В настоящее время стратификация рисков при остром миелобластном лейкозе (ОМЛ) в основном основана на выявлении прогностических маркеров в дебюте заболевания еще до начала терапии, что не в полной мере может в дальнейшем предсказать результаты лечения. Здесь авторы представляют новый подход, который основан на выявлении опухолевых клеток уже после проведенного химиотерапевтического воздействия, что может прогнозировать результаты лечения больных ОМЛ. Для выявления CD34+CD38- опухолевых клеток (ОК) использовали метод проточной цитометрии (исследование HOVON102/SAKK). Предварительно были определены пороговые значения, которые в дальнейшем использовали для оценки количества CD34+CD38-ОК в костном мозге в момент установки диагноза ОМЛ (n = 594) и для идентификации пациентов, которые достигли морфологически полной ремиссии (ПР), с низким или высоким содержанием ОК (ОКlow/ОКhigh) (n = 302), а также с минимальной резидуальной болезнью или без нее (МРБlow/MРБhigh) (n = 305). У 242 пациентов в ПР были получены положительные результаты анализа МРБ и ОК. Было установлено, что наличие CD34+CD38-ОК в момент диагностики является независимым фактором, влияющим на общую выживаемость (ОВ). Было показано, что у пациентов, достигших ПР, сочетанное выявление МРБ и ОК было ассоциировано с худшими результатами выживаемости: у пациентов с МРБhigh/ОКhigh значимо хуже были результаты выживаемости по сравнению с больными МРБlow/ОКhigh или МРБhigh/ОКlow, и в особенности по сравнению с пациентами с МРБlow/ОКlow. Более того, в группе больных с мутацией NPM1 прогностическая значимость МРБ-мониторинга методом ПЦР была значимо увеличена детекцией ОК методом проточной цитометрии. Таким образом, данное проспективное исследование впервые показало, что непосредственное выявление опухолевых клеток значительно повышает прогностическую значимость мониторинга МРБ, что позволяет выделить группу пациентов с неблагоприятным прогнозом. Вероятно, включение данного анализа детекции опухолевых клеток в будущем станет новым базисом стратификации рисков при ОМЛ.

Опубликовано: 05.05.2019

Могамулизумаб - гуманизированное моноклональное антитело с механизмом действия, направленным на С-С-рецептор химокина 4 (ССR4), был одобрен в Японии для лечения ССR4-позитивных Т-клеточных лейкозов/лимфом (ТЛЛ) у взрослых. Здесь представлены результаты 2 фазы исследования эффективности и безопасности применения могамулизумаба у пациентов с рецидивами различных вариантов ТЛЛ в США, Европе и Латинской Америки. Все пациенты, включенные в данное исследование, были рандомизированы 2:1 на терапию могамулизумабом 1 мг/кг 1раз в неделю в течение 4х недель и затем дважды в неделю (n=47) или на стандартные режимы химиотерапии (n=24). Первичной конечной точкой было получение общего ответа на терапию, который оценивался через 8 недель терапии, на основании слепых независимых исследований. Общий ответ на терапию составил 11% (95%CI: 4-23%) в группе пациентов на терапии могамулизумабом и 0% (95%CI: 0-14%) в группе стандартной химиотерапии. Наилучший ответ на терапию получен в 28% и 8% случаев соответственно. Наблюдаемый коэффициент рисков для беспрогрессивной выживаемости составил 0.71 (95%CI: 0.41-1.21), а после post hoc анализа - 0.57 (95%CI: 0.337-0.983). Наиболее частыми побочными осложнениями на терапии могамулизумабом были реакции, ассоциированные с введением самого препарата (9%), и тромбоцитопения (9%). Как правило, рецидив или рефрактерное течение ТЛЛ отличаются агрессивным течением и плохим прогнозом. Согласно полученным результатам, выбор стандартных химиотерапевтических режимов не позволяет получить какого-либо противоопухолевого ответа, в то время как терапия могамулизумабом показала себя более эффективной в данном исследовании.

Опубликовано: 05.05.2019

Целью данного исследования было оценить переносимость Ig20Gly у детей с первичными иммунодефицитами. В ходе II/III фаз исследования были проанализированы параметры введения и переносимость Ig20Gly у детей с первичными иммунодефицитами (2-5 лет [n = 6], 6-11 лет [n = 22] и 12-17 лет [n = 22]). Всего выполнено 2624 введения Ig20Gly, из которых в >99% случаев не требовалось уменьшения дозы, отмены или прерывания терапии из-за развития побочных реакций. Медиана максимальной скорости введения и объема препарата за одно введение были выше у детей в возрасте 12-17 лет (30 мл/ч/введ.; 30 мл/введ.), чем у детей 6-11 лет (20 мл/ч/введ.; 15 мл/введ.) и 2-5 лет (18 мл/ч/введ.; 14 мл/введ.). Частота возникновения побочных реакций, как системных, так и местных, была крайне низкой (0.009 и 0.063). Таким образом, терапия Ig20Gly в относительно высоких дозах является хорошо переносимой у детей.

Опубликовано: 27.04.2019

В настоящее время известно, что терапия аутологичными Т-клетками, которые несут на своей поверхности специфичный к CD19 химерный антигенный рецептор (СAR-T-терапия), позволяет достичь МРБ-негативной ремиссии у пациентов с рецидивом или резистентным течением В-острого лимфобластного лейкоза (В-ОЛЛ). Однако до сих пор нет четкого представления о том, какие именно факторы связаны с достижением длительных ремиссий ОЛЛ. В данное исследование включены пациенты с рецидивом или рефрактерным течением В-ОЛЛ, которым проведена лимфодеплеция с последующей клеточной CD19 CAR-Т- терапией. У 45 (85%) из 53 больных констатировано достижение МРБ-негативной ремиссии по данным проточной цитометрии. Показатели бессобытийной и общей выживаемости (БСВ, ОВ) в течение 30,9 месяцев были значимо лучше у пациентов, достигших МРБ-негативности, в сравнении с теми, у кого оставалась персистенция МРБ (медиана БСВ, 7.6 против 0.8 месяцев; P < .0001; медиана ОВ, 20.0 против 5.0 месяцев; P = .014). Кроме того, отсутствие опухолевого клона при проведении глубокого секвенирования у пациентов, достигших МРБ-негативной ремиссии по данным проточной цитометрии, ассоциировалось с лучшими результатами БСВ (Р=.034). При мультифакторном анализе было выявлены факторы, которые ассоциировались с лучшей БСВ – это более низкий уровень лактатдегидрогеназы и высокий уровень тромбоцитов в периферической крови до лимфодеплеции, включение флюдарбина в режим лимфодеплеции, а также проведение трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) после CAR-T-терапии. Таким образом, выявленные факторы могут использоваться как маркеры-предикторы развития рецидива после CAR-T –иммунотерапии, что позволит выявить кандидатов на проведении им консолидирующей терапии, например алло-ТГСК. Исследование зарегистрировано как #NCT01865617 на www.clinicaltrials.gov.

Опубликовано: 27.04.2019

Улучшение результатов выживаемости больных острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) до сих пор остается одной из главных задач в клинике. Известно, что повышенная экспрессия белков семейства BCL-2 лежит в основе развития резистентности опухолевых клеток к химиотерапии. Применение ВН3-миметиков – венетоклакса, является успешным методом терапии у больных ОМЛ, особенно в сочетании с проведением низкодозной химиотерапии или терапией гипометилирующими препаратами. В данном исследовании представлено использование нового BCL-2 ингибитора S55746, который обладает синергической проапоптотической активностью в сочетании с MCL1 ингибитором S63845. Противоопухолевая активность связана с каспаз- и BAX/BAK-опосредованным механизмом, за счет чего данная терапия имеет преимущества перед стандартной химиотерапией, а также является эффективной в случае наличия цитогенетических аномалий из группы неблагоприятного прогноза и первичнорезистентного течения ОМЛ. Кроме того, было выявлено, что сочетанное воздействие на BCL-2 и MCL1 наиболее эффективно в отношении опухолевых клеток. При этом данные препараты не воздействуют на нормальные клетки-предшественники гемопоэза. На мышиной модели показано, что комбинация S55746 и S63845 улучшает выживаемость мышей с ОМЛ, а также обладает супрессерным эффектом на опухолевые лейкемические клетки, не влия на гемопоэтические клетки костного мозга. Таким образом, данное исследование показало, что «двойная» терапия ВН3-миметиками с одновременным воздействием на BCL-2 и MCL1 является потенциально эффективной у пациентов с ОМЛ и обладает значимо меньшей токсичностью по отношению к нормальным гемопоэтическим клеткам в сравнении со стандартными режимами химиотерапии.