Научные публикации

Опубликовано: 27.05.2019

Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является потенциально высокоэффективным методом терапии пациентов с множественной миеломой (ММ) за счет развития реакции трансплантат-против-миеломы. В настоящее время считается, что проведение режимов пониженной интенсивности позволяет снизить безрецидивную смертность (БРС). Однако в виду отсутствия достаточного количества данных, оптимальный режим предтрансплантационного кондиционирования еще не определен. В данном ретроспективном исследовании сравнивали эффективность трех режимов предтрансплантационного кондиционирования у больных ММ перед алло-ТГСК: бусульфан/флюдарабин (BuFlu), флюдарабин/мелфалан 100 мг/м2 (FM100) и флюдарабин/мелфалан 140 мг/м2 (FM140). Первичными конечными точками были оценка БРС, 3-летней беспрогрессивной выживаемости (БПВ), 3-летней общей выживаемости (ОВ). Вторичные конечные точки включали в себя оценку времени приживления, вероятность развития острой реакции трансплантат-против-хозяина (РТПХ) II – IV степени и хронической РТПХ. Всего в исследование включено 73 пациента с ММ после алло-ТГСК. БРС в течение 3 лет составила 21% (n=3), 28% (n=5) и 24% (n=6) в группах больных после режимов BuFlu, FM100 и FM140, соответственно. 3-летняя БПВ у пациентов после BuFlu составила 16% (отношение рисков [HR], 1.2; 95% доверительный интервал [CI], 0.6 to 2.1), после FM100 – 26% (HR, 0.6; 95% CI, 0.3 to 1.2) и после FM140 – 11% (reference). 3-летняя ОВ в сравниваемых группах составила – 39%, (HR, 1.1; 95% CI, 0.5 to 2.2), 43% (HR, 0.7; 95% CI, 0.3 to 1.4) и 32% (reference), соответственно. Согласно результатам мультифакторного анализа, независимыми предикторами худшей ОВ являются наличие цитогенетических аномалий из группы неблагоприятного прогноза и рецидив перед алло-ТГСК. Вариант предтрансплантационного кондиционирования не влияет на результаты ОВ и БСП. Длительные ремиссии были достигнуты у 11-25% пациентов с ММ после алло-ТГСК в не зависимости от режимов предтрансплантационного кондиционирования. Таким образом, цитогенетические аномалии из группы неблагоприятного прогноза и рецидив ММ являются факторами, влияющими на результаты ОВ и БПВ у больных ММ.

Опубликовано: 27.05.2019

Синдром Сезари (СС) является редким вариантом кожной Т-клеточной лимфомы и часто оказывается рефрактерным к проводимому лечению. Как правило, СС характеризуется аденопатией и эритродермой с инфильтрацией атипичными Т-клетками. Высокая экспрессия онкогена TNFR2 на опухолевых Т-клетках и Т-регуляторных клетках (Tregs) дает возможность для создания новых терапевтических подходов, например, использование моноклональных антител в лечение СС. Одним из них является человеческое анти-TNFR2 антитело, действие которого направлено против опухолевых клеток с экспрессией TNFR2 и опухоль-инфильтрирующих TNFR2+Tregs. В данном исследовании авторы изучали терапевтический потенциал и эффективность антагонистов TNFR2 на лимфоцитах, выделенных у пациентов с IVA стадией СС и у здоровых людей. Больным СС, которые были включены в это исследование, ранее проводили множество различных линий терапии. В ходе исследования изучали исходное соотношение Treg и T-эффекторных клеток (Teff) и реакцию опухолевых клеток и опухоль-инфильтрирующих Tregs на действие анти-TNFR2. Было показано, что высокие дозы анти-TNFR2 уничтожают TNFR2+ опухолевые клетки, в результате чего, происходит нормализация уровня лимфоцитов CD26-. Кроме того, антагонисты TNFR2 действовали не только на опухолевые клетки, но и уничтожали TNFR2+ Tregs. В результате наблюдалась быстрая экспансия Teff и нормализация соотношения Treg/Teff. Таким образом, результаты исследования показали эффективность действия анти-TNFR2 на опухолевые клетки и TNFR2+ Tregs при СС in vitro.

Опубликовано: 27.05.2019

В основе развития резистентности опухоли к химиотерапии тиопуринами при рецидивах острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) лежат мутации в гене цитозольной 5' нуклеотидазы II (NT5C2). По сути, белки, образующиеся в результате этих мутаций, обладают повышенной нуклеотидазной активностью, что происходит в следствии измененных активационных и ауторегуляторных механизмов. Лейкемии с мутацией NT5C2 являются резистентными к терапии 6-меркаптопурином, а также характеризуются измененной пролиферативной активностью и способностью к самообновлению. Таким образом, прямое воздействие на NT5C2 или ингибирование альтернативных сигнальных путей, которые присутствуют в опухолевой клетке с мутацией NT5C2, может препятствовать возникновению новых мутантных клонов, приводящих к развитию резистентности и рецидивам ОЛЛ.

Опубликовано: 18.05.2019

Ранее было показано, что проведение высокодзной химиотерапии и трансплантации аутологичных стволовых клеток (ауто-ТСКК) значимо улучшает прогноз пациентам с лимфомой центральной нервной системы (ЦНС). Здесь представлены результаты ауто-ТСКК 102 больных лимфомой ЦНС за период 2006-2015гг (данные Японской Ассоциации по Трансплантации Гемопоэтических стволовых клеток). Медиана возраста пациентов составила 54 года (20-74). Высокодозная химиотерапия и ауто-ТСКК были выполнены upfront 65 больным. Медиана времени наблюдения составила 44 месяца. 5-летняя общая выживаемость (ОВ) и беспрогрессивная выживаемость (БПВ) – 54,9% и 38,4% соответственно. Не было получено достоверных различий в группах больных, у которых ауто-ТСКК была выполнена upfront или в качестве курса консолидации. В виду того, что главный химиотерапевтический агент при проведении предтрансплантационного кондиционирования – тиотепа, в Японии был недоступен с 2011г., курсы химиотерапии различались. Кондиционирование с включением тиотепы проведено 16 из 32 больных за период до 2010г. и только 2 из 70 пациентов после 2011г. Результаты исследования показали, что использование тиотепы в режимах высокодозной химиотерапии перед ауто-ТСКК ассоциировано с лучшими показателями БПВ (Р=.019), меньшей частотой рецидивов (Р=.042) и в целом лучшей выживаемостью. Согласно данным мультивариантного анализа частичная ремиссия на момент начала высокодозной химиотерапии и ауто-ТСКК является независимым фактором, влияющим на ОВ (hazard ratio [HR], 2.40; 95% доверительный интервал [CI], 1.25 to 4.58; P = .008), а включение тиотепы в режим предтрансплантационного кондиционирования значимо улучшает БПВ (HR, .42; 95% CI, .19 to .95; P = .038). Таким образом, данное исследование показало эффективность и целесообразность использования тиотепы в химиотерапевтических режимах у больных лимфомой ЦНС.

Опубликовано: 18.05.2019

Не смотря на возможности современной химиотерапии, около 90% детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) не достигают длительных ремиссий. Однако можно выявить группу пациентов с крайне высоким риском рецидива, у которых ожидаемая 4-летняя выживаемость без признаков заболевания (DFS) составляет менее 80%, и которые являются кандидатами на «интенсификацию» программы лечения с целью улучшения результатов выживаемости. Целью данного рандомизированного исследования AALL1131было определить улучшит ли 4-летнюю DFS детей, подростков и молодых взрослых с В-ОЛЛ из группы очень высокого риска замена стандартного курса консолидации (протокол Берлин-Франкфурт-Мюнстер, контрольная группа) на циклофосфамид/этопозид (экспериментальная ветвь 1). В исследовании включены пациенты от 1 до 30 лет с впервые выявленным В-ОЛЛ из группы очень высокого риска, которые после индукционной химиотерапии были рандомизированы 1:2 на стандартную консолидацию или на экспериментальный протокол лечения (циклофосфамид 440мг/м2 в 1-5 дни, этопозид 100мг/м2 в 1-5 дни во второй курс консолидации). С целью определения эффективности или неэффективности терапии использовали возможные временные правила мониторинга, согласно которым на неэффективность лечения указывало значение Р ≥0.7664. Исследование было остановлено, когда показатель неэффективности достиг установленного значения Р (hazard ratio 0.606, 95% доверительный интервал: 0.297 - 1.237). Ветвь 1 исследования AALL1131 была закрыта в феврале 2017г. На момент 31 декабря 2017г. 4-летняя DFS составила 85.5±6.8% в группе контроля и 72.3±6.3% в исследуемой группе (P = 0.76). Также не было выявлено достоверных различий в частоте возникновения тяжелых побочных реакций 3-4 степени на фоне терапии в двух группах. Таким образом, результаты рандомизированного исследования AALL1131 (NCT02883049) показали, что замена 2 курса консолидации на циклофосфамид/этопозид не улучшает результаты выживаемости пациентов с В-ОЛЛ из группы очень высокого риска.

Опубликовано: 18.05.2019

Макрофаги, ассоциированные с опухолью (МАО), могут быть «переориентированы» опухолевым микроокружением на поддержание, дальнейшее развитие и прогрессию самой опухоли. Использование таргетных препаратов, ориентированных на деплецию МАО, является крайне привлекательным направлением. Однако становится очевидным, что еще более эффективным может быть «переориентирование» МАО на уничтожение опухолевых клеток. В данном обзоре обсуждаются различные возможные подходы для «переориентирования» МАО на опухоль, а также преимущества данной стратегии, в особенности при использовании комбинированной терапии с ингибиторами контрольных точек.

Опубликовано: 18.05.2019

В настоящее время исследуется возможность проведения и эффективность комбинированной терапии с использованием ингибиторов ДНК-метилтрансферазы (DNMTi), которые назначают больным острым миелодным лейкозом (ОМЛ) старшей возрастной группы, вместе с ингибиторами гистондеацетилазы (HDACi). Механизм действия этих препаратов до сих пор до конца не понятен. Известно, что при раке толстой кишки 5-Аза-2 ' – дезоксицитидин (DAC) обладает даунрегулирующим воздействием на онкогены и метаболические гены раковых клеток путем изменения процесса метилирования ДНК. Таким образом, метилирование генов представляет собой новую мишень для воздействия при разработке новых таргетных препаратов. Целью данного исследования было выяснить, связано ли DAC- индуцированное деметилирование генов лейкемических клеток у пациентов с ОМЛ также с ингибированием экспрессии генов и может ли усилить данный эффект назначение HDACi. Количественный анализ экспрессии генов (анализ транскриптома) показал, что комбинированная терапия DAC и HDACi, панобиностатом или вальпроевой кислотой, оказывает значимо большее влияние на процесс транскрипции и затрагивает большее количество генов, нежели терапия одним препаратом. Также был показан и их синергический эффект воздействия на большое количество генов. Интегративный анализ метилома и транскриптома показал, что массивная даунрегуляция генов, в том числе онкогенов (например, MYC) и эпигенетических модификаторов (например, KDM2B, SUV39H1), гиперэкспрессия которых часто наблюдается при опухолях, была связана преимущественно с деметилированием ДНК и изменениями в acH3K9/27. Таким образом, полученные результаты данного исследования являются важнейшей составляющей в понимании механизма действия комбинированной эпигенетической терапии, что, в свою очередь, необходимо для лучшего понимания результатов различных клинических исследований, где применяется данная терапия.

Опубликовано: 18.05.2019

На сегодняшний день очевидно, что при воспалении и в инфекционном процессе далеко не последнюю роль играют тромбоциты (Тр) и мегакариоциты (МКЦ). Однако неизвестным остается участвуют ли биологически активные, противовирусные иммунные гены тромбоцитов и МКЦ в регулировании вирусных инфекций. В данном исследовании изучалась роль иммунных генов Тр и МКЦ при развитии вирусных инфекций - грипп и лихорадка денге, которые представляют собой общемировую угрозу. С целью определения регуляторной и других функций интерферон-индуцируемого трансмембранного белка-3 (IFITM3) – противовирусного иммунного эффекторного гена, о роли которого в функциях Тр и МКЦ не известно, использовали биохимические, фармакологические и молекулярно-генетические методы. Было выявлена гиперэкспрессия IFITM3 в Тр у пациентов с клиническими проявлениями гриппа и лихорадки денге, а низкая экспрессия IFITM3 в Тр коррелировала с заболеваемостью, более тяжелым клиническим течением этих вирусных инфекций, а также смертностью. Было установлено, что проведение вакцинации против вируса денге с использованием живой ослабленной вакцины приводит к значительному увеличению экспрессии IFITM3 в Тр. Инфицирование МКЦ человека вирусом денге также селективно повышает секрецию интерферонов I типа и IFITM3. Кроме того, ключевым является гиперэкспрессия IFITM3 в МКЦ, которая препятствует развитию вирусной инфекции. При молекулярно-генетических исследованиях было также выявлено, что в естественной среде некоторые здоровые индивидуумы имеют «скрытые» гомозиготные мутации IFITM3 (например, rs12252-C, общий однонуклеотидный полиморфизм в районах мира, эндемичных по лихорадке денге), в результате чего они более подвержены заражению вирусом денге. Секреция интерферонов МКЦ, индуцированная вирусом денге, препятствует инфицированию самих МКЦ и гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). Таким образом, вирусные инфекции регулируют экспрессию IFITM3 в Тр и МКЦ, а экспрессия IFITM3 связана с неблагоприятными клиническими результатами. Данное исследование впервые показало, что МКЦ человека обладают противоинфекционной активностью, которая предотвращает инфицирование МКЦ и ГКС в результате локального иммунного ответа.

Опубликовано: 13.05.2019

В ходе 3 фазы исследования CLARION сравнивали эффективность химиотерапевтических режимов карфилзомиб-мелфалан-преднизолон (КМР) и бортезомиб-мелфалан-преднизолон (VMP) у пациентов с впервые выявленной множественной миеломой (ММ), которые не яв-ляются кандидатами на трансплантацию аутологичных стволовых клеток (ауто-ТСКК). Па-циенты были рандомизированы 1:1 на ветвь КМР или VMP, всего 9 курсов терапии, дли-тельностью 42 дня каждый курс. Карфилзомиб назначали в 1, 2, 8, 9, 22, 23, 29, 30 дни курса (20 мг/м2: курс 1 - день 1 и день 2, далее по 36 мг/м2); бортезомиб назначали в 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32 дни (1,3 мг/м2. Препарат не вводили в 4, 11, 25, 32 дни с 5 по 9 курс терапии). Мелфалан (9 мг/м2) и преднизолон (60 мг/м2) назначали с 1 по 4 день курса. Первичной ко-нечной точкой была оценка беспрогрессивной выживаемости (БПВ). Всего в исследование включено 955 пациентов (KMP, n = 478; VMP, n = 477). Медиана БПВ составила 22,3 месяца на терапии КМР и 22,1 месяц на терапии VMP (HR, 0.906; 95% CI, 0.746-1.101; P = .159). Медиана общей выживаемости была сопоставима в сравниваемых группах (HR, 1.08; 95% CI, 0.82-1.43). Общий ответ на терапию составил 84,3% у пациентов на терапии КМР и 78,8% - на VMP. Достижение полной ремиссии ММ было получено в 25,9% и 23,1% соответственно. МРБ-негативный статус был получен в 15,7% на терапии КМР и в 15,5% на терапии VMP. Наиболее частыми побочными явлениями были острая почечная недостаточность (13,9% [KMP] и 6,2% [VMP]) и сердечная недостаточность (10,8% и 4,3% соответственно). Тяжелые осложнения (степень тяжести ≥3) наблюдались в 74,7% (KMP) и 76,2% (VMP). Тяжелая полинейропатия (степень тяжести ≥2) развивалась реже на терапии КМР в сравнении с VMP (2,5% и 35,1% соответственно). В результате было показано, что БПВ достоверно не отличается на терапии КМР и VMP. Исследование зарегистрировано на www.clinicaltrials.gov как #NCT01818752.

Опубликовано: 13.05.2019

Известно, что восстановление популяции моноцитов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) коррелирует с результатами общей выживаемости (ОВ). Популяция моноцитов является гетерогенной и включает в себя субпопуляции: классических моноцитов (CD14++CD16-), промежуточных моноцитов (CD14+CD16+) и неклассических моноцитов (CD14+CD16++), каждой из которых присущи уникальные функциональные характеристики. Авторы предположили, что реконституция субпопуляций моноцитов будет отличаться в зависимости от источника аллогенных гемопоэтических клеток, а также будет определенным образом влиять на результаты ТГСК. В исследовании проанализировано восстановление субпопуляций моноцитов на сроках 28, 60, 100, 180, 365 дней после ТГСК у 202 пациентов с различными гематологическими заболеваниями. В результате были выявлены достоверные различия в абсолютном числе моноцитов и составе субпопуляций моноцитов на сроках 60 и 100 дней. Восстановление моноцитов происходило значимо быстрее, если источником гемопоэтических стволовых клеток была пуповинная кровь. На основании результатов общей выживаемости (ОВ), используя двукратную кросс-валидацию, были определены пороговые значения для абсолютного количества моноцитов и субпопуляционного состава на 28 день после ТГСК. Эти данные были использованы для определения выживаемости без признаков заболевания (ВБЗ), смертности, связанной с ТГСК (TRM), а также рисков развития острой и хронической реакций трансплантат-против-хозяина (РТПХ). Показатели ОВ и ВБЗ были лучше, если абсолютное число моноцитов и количество классических моноцитов были выше пороговых значений (P < .03). Также, развитие рецидива заболевания наблюдалось реже, если абсолютное количество моноцитов (P < .01) и количество классических моноцитов (P = .05) были выше пороговых значений. TRM также была ниже в случае, если количество классических моноцитов превышало оптимальные пороговые значения (P = .02). Не было выявлено никакой взаимосвязи между восстановлением субпопуляций промежуточных моноцитов и неклассических моноцитов и результатами ТГСК. Таким образом, реконститу-ция популяции моноцитов зависит от источника гемопоэтических клеток и происходит зна-чимо быстрее в случае использования пуповинной крови. Восстановление абсолютного ко-личества моноцитов и субпопуляции классических моноцитов является прогностическим фактором выживаемости, рецидивов и TRM. Полученные данные могут использоваться в идентификации пациентов из группы высокого риска развития посттрансплантационных осложнений, которые могут быть кандидатами на проведение им превентивной терапии.