Терапия ВН3-миметиками с сочетанным воздействием на BCL-2 и MCL1 усиливает противоопухолевое воздействие при ОМЛ

Моялд Д, Помилио Д, Джиро К, Сальмон Д, Риджил С, Макрейлд С, Жанг Л, Тэх ТЧ, Тионг ИС, Лан П, Клаперон О, Роччетти Ф, Зичи А, Краус-Берти Л,
Ванг Й, Халилович Э, Моррис Э, Колланд Ф, Сегал Д, Хуанг Д, Робертс Э, Лэссен Г, Генесте О, Вей Э.  

Улучшение результатов выживаемости больных острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) до сих пор остается одной из главных задач в клинике. Известно, что повышенная экспрессия белков семейства BCL-2 лежит в основе развития резистентности опухолевых клеток к химиотерапии. Применение ВН3-миметиков – венетоклакса, является успешным методом терапии у больных ОМЛ, особенно в сочетании с проведением низкодозной химиотерапии или терапией гипометилирующими препаратами. В данном исследовании представлено использование нового BCL-2 ингибитора S55746, который обладает синергической проапоптотической активностью в сочетании с MCL1 ингибитором S63845. Противоопухолевая активность связана с каспаз- и BAX/BAK-опосредованным
механизмом, за счет чего данная терапия имеет преимущества перед стандартной химиотерапией, а также является эффективной в случае наличия цитогенетических аномалий из группы неблагоприятного прогноза и первичнорезистентного течения ОМЛ. Кроме того, было выявлено, что сочетанное воздействие на BCL-2 и MCL1 наиболее эффективно в отношении опухолевых клеток. При этом данные препараты не воздействуют на нормальные клетки-предшественники гемопоэза. На мышиной модели показано, что комбинация S55746 и S63845 улучшает выживаемость мышей с ОМЛ, а также обладает супрессерным эффектом на опухолевые лейкемические клетки, не влия на гемопоэтические клетки костного мозга. Таким образом, данное исследование показало, что «двойная» терапия ВН3-миметиками с одновременным воздействием на BCL-2 и MCL1 является потенциально эффективной у пациентов с ОМЛ и обладает значимо меньшей токсичностью по отношению к нормальным гемопоэтическим клеткам в сравнении со стандартными режимами химиотерапии. 

https://www.nature.com/articles/s41375-018-0261-3