Реализация иммунноопосредованной противовирусной функции мегакариоцитов человека через регуляцию индукции IFITM3

Кэмпбелл Р, Швертц Х, Хоттц Э, Ровли Д, Манне БК, Вашингтон В, Хантер-Мелладо Р, Толлей Н, Кристэнсен М, Ойстес А, Монтэнон Э, Батлэкр С, Вентрон К, Киркпатрик Б, Пирс К, Вайтхэд С, Диль С, Брэй П, Зиммерман Г, Косака Я, Бозза П, Бозза Ф, Вейрих Э, Рондина М.

На сегодняшний день очевидно, что при воспалении и в инфекционном процессе далеко не последнюю роль играют тромбоциты (Тр) и мегакариоциты (МКЦ). Однако неизвестным остается участвуют ли биологически активные, противовирусные иммунные гены тромбоцитов и МКЦ в регулировании вирусных инфекций. В данном исследовании изучалась роль иммунных генов Тр и МКЦ при развитии вирусных инфекций - грипп и лихорадка денге, которые представляют собой общемировую угрозу. С целью определения регуляторной и других функций интерферон-индуцируемого трансмембранного белка-3 (IFITM3) – противовирусного иммунного эффекторного гена, о роли которого в функциях Тр и МКЦ не известно, использовали биохимические, фармакологические и молекулярно-генетические методы. Было выявлена гиперэкспрессия IFITM3 в Тр у пациентов с клиническими проявлениями гриппа и лихорадки денге, а низкая экспрессия IFITM3 в Тр коррелировала с заболеваемостью, более тяжелым клиническим течением этих вирусных инфекций, а также смертностью. Было установлено, что проведение вакцинации против вируса денге с использованием живой ослабленной вакцины приводит к значительному увеличению экспрессии IFITM3 в Тр. Инфицирование МКЦ человека вирусом денге также селективно повышает секрецию интерферонов I типа и IFITM3. Кроме того, ключевым является гиперэкспрессия IFITM3 в МКЦ, которая препятствует развитию вирусной инфекции. При молекулярно-генетических исследованиях было также выявлено, что в естественной среде некоторые здоровые индивидуумы имеют «скрытые» гомозиготные мутации IFITM3 (например, rs12252-C, общий однонуклеотидный полиморфизм в районах мира, эндемичных по лихорадке денге), в результате чего они более подвержены заражению вирусом денге. Секреция интерферонов МКЦ, индуцированная вирусом денге, препятствует инфицированию самих МКЦ и гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). Таким образом, вирусные инфекции регулируют экспрессию IFITM3 в Тр и МКЦ, а экспрессия IFITM3 связана с неблагоприятными клиническими результатами. Данное исследование впервые показало, что МКЦ человека обладают противоинфекционной активностью, которая предотвращает инфицирование МКЦ и ГКС в результате локального иммунного ответа.

http://www.bloodjournal.org/content/133/19/2013