Новый подход преодоления лекарственной резистентности у пациентов с хроническим миелолейкозом. Сочетанное воздействие на STAT3 и STAT5.

Глайкснер КВ, Шнивайс М, Айзенворт Г, Бергер Д, Херрманн Х, Блатт К, Грайнер Г, Биргазов К, Хоерманн Г, Коноплева М, Валиул И, Кумарасвами AA, Гуннинг ПТ, Маеда Х, Морикгл Р, Дайнингер М, Лион Т, Aндреефф М, Валент П. 

Резистентность к ингибиторам тирозинкиназ у больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ) может развиваться в виду возникновения мутаций BCR-ABL1, активации дополнительных проонкогенов или резистентности стволовых клеток. Использование комбинированной терапии, направленной одновременно на различные патогенетические звенья может помочь в преодолении лекарственной устойчивости. Лекарственный препарат CDDO-Me (бардоксолон метил) действует на различные сигнальные пути, например на STAT3, которые ответственны за выживаемость лейкемических клеток. Установлено, что CDDO-Me блокирует пролиферацию и выживаемость устойчивых к ингибиторам тирозинкиназ BCR-ABL1+ опухолевых клеток, BCR-ABL1T315I +лейкемических клеток, а также созревание и выживаемость CD34+/CD38- лейкемических стволовых клеток (ЛСК). Кроме того, CDDO-Me, ингибируя факторы роста, обладает синергической активностью с BCR-ABL1-ингибиторами тирозинкиназ. Такая комбинация лекарственных препаратов приводит к блокированию одновременно нескольких сигнальных путей, включая STAT3 и STAT5, что дает основание для нового и потенциально эффективного терапвтического подхода. Однако вместе с тем было выявлено, что CDDO-Me увеличивает выработку гемоксигеназы-1 - белка теплового шока, который является главным триггером выработки лекарственной устойчивости и клеточной выживаемости. В связи с этим исследователи сочетали CDDO-Me с ингибитором гемоксигеназы-1 (SMA-ZnPP), что, в свою очередь, привело к синергическому ингибированию факторов роста. Более того, было выявлено, что SMA-ZnPP повышает чувствительность BCR-ABL1⁺ опухолевых клеток к комбинации CDDO-Me + ИТК. Таким образом, сочетанное воздействие на STAT3 и STAT5 сигнальные пути и гемоксигеназу-1 приводит к преодолению лекарственной устойчивости BCR-ABL1⁺ опухолевых клеток, а также стволовых клеток и чрезвычайно резистентных субпопуляций клеток, экспрессирующих BCR-ABL1^T315I или клеток с мутацией T315I. Однако еще предстоит выяснить, эффективны ли такие лекарственные комбинации у пациентов с ХМЛ, резистентных к ИТК.

http://www.haematologica.org/content/102/9/1519