Комбинированная терапия ингибиторами ДНК-метилтрансферазы и ингибиторами гистондеацетилазы у больных ОМЛ: синергический эффект препаратов и даунрегуляция экспрессии генов через деметилирование ДНК

Бладжитко-Дорфс Н, Шлоссэр П, Грэве Г, Пфайфер Д, Майер Р, Баудэ Э, Брокс Д, Пласс К, Любберт М.

В настоящее время исследуется возможность проведения и эффективность комбинированной терапии с использованием ингибиторов ДНК-метилтрансферазы (DNMTi), которые назначают больным острым миелодным лейкозом (ОМЛ) старшей возрастной группы, вместе с ингибиторами гистондеацетилазы (HDACi). Механизм действия этих препаратов до сих пор до конца не понятен. Известно, что при раке толстой кишки 5-Аза-2 ' – дезоксицитидин (DAC) обладает даунрегулирующим воздействием на онкогены и метаболические гены раковых клеток путем изменения процесса метилирования ДНК. Таким образом, метилирование генов представляет собой новую мишень для воздействия при разработке новых таргетных препаратов. Целью данного исследования было выяснить, связано ли DAC- индуцированное деметилирование генов лейкемических клеток у пациентов с ОМЛ также с ингибированием экспрессии генов и может ли усилить данный эффект назначение HDACi. Количественный анализ экспрессии генов (анализ транскриптома) показал, что комбинированная терапия DAC и HDACi, панобиностатом или вальпроевой кислотой, оказывает значимо большее влияние на процесс транскрипции и затрагивает большее количество генов, нежели терапия одним препаратом. Также был показан и их синергический эффект воздействия на большое количество генов. Интегративный анализ метилома и транскриптома показал, что массивная даунрегуляция генов, в том числе онкогенов (например, MYC) и эпигенетических модификаторов (например, KDM2B, SUV39H1), гиперэкспрессия которых часто наблюдается при опухолях, была связана преимущественно с деметилированием ДНК и изменениями в acH3K9/27. Таким образом, полученные результаты данного исследования являются важнейшей составляющей в понимании механизма действия комбинированной эпигенетической терапии, что, в свою очередь, необходимо для лучшего понимания результатов различных клинических исследований, где применяется данная терапия.

https://www.nature.com/articles/s41375-018-0293-8