Ингибирование тирозинкиназы Брутона препятствует реализации В-клеточного иммунного ответа против фактора VIII при экспериментальной гемофилии А

Дэлигнат С, Руссик Д, Гангадхаран Б, Рейэс Д, Инг М, Вурберг Д, Кавери СВ, Лэкройкс-Дэсмазес С.

Гемофилия А является редким гематологическим заболеванием, характеризующимся отсутствием VIII фактора свертывания. Проведение заместительной терапии в 30% случаев приводит к развитию ингибиторной формы. В такой ситуации единственным способом «уничтожения ингибитора» является индукция толерантности путем ежедневного введения больших доз фактора VIII. Однако данный подход эффективен лишь у 60-80% пациентов. В данной работе на мышах с тяжелой формой гемофилии А изучали возможность блокирования передачи сигнала через В-клеточный рецептор путем ингибирования Брутоновской тирозинкиназы с целью подавления иммунного ответа против фактора VIII. Мышам с дефицитом фактора VIII, как с истинным, так и с иммуноопосредованным, вводили ингибитор тирозинкиназы Брутона (R) - 5-амино-1-(1-цианопиперидин-3-Ил)-3-(4-[2,4-дифторфеноксил] фенил) - 1Н пиразол-4-карбоксамид (PF-06250112) с целью ингибирования передачи сигнала через В-клеточный рецептор в ответ на введение экзогенного фактора VIII. Результаты исследования показали, что ингибирование Брутоновской тирозинкиназы во время реализации иммунного ответа против фактора VIII у мышей с истинным дефицитом фактора VIII не препятствует формированию ингибиторной формы гемофилии А. И наоборот, у мышей, ранее сенсибилизированных к фактору VIII, введение ингибитора тирозинкиназы Брутона препятствовало реализации В-клеточного иммунного ответа против фактора VIII. Кроме того, ингибиторы тирозинкиназы Брутона подавляли дифференцировку В-клеток памяти как ex vivo, так и in vivo. Таким образом, данное исследование показало, что использование ингибиторов тирозинкиназы Брутона (PF-06250112) является эффективным методом при ингибиторной форме гемофилии А, в основе которого лежит подавление реактивации В-клеток памяти, специфичных к фактору VIII, в ответ на повторные введения экзогенного фактора VIII. 

http://www.haematologica.org/content/104/5/1046