Достижение молекулярной ремиссии на фоне терапии интерфероном-α пациентов с мутацией JAK2V617F, но не с CALR, через активацию JAK1/STAT1 сигнального пути

Чек Ю, Корда С, Вайнбергерова Б, Баумайстер Ю, Крепсия Э, Хан Л, Майо Т, Коста И, Денэке Б, Маурер А, Шуберт К, Фелдберг К, Гезер Д, Брюммендорф Т, Мюллер-Невэн Г, Майер Д, Расил Ж, Кубесова Б, Нудсен Т, Соренсен А, Холмшрем М, Кьер Л, Сков В, Ларсен Т, Хассельбалх Х, Четен Н, Кошмидер С.  

Терапия пегилированным интерфероном альфа (peg-IFNa) пациентов с миелопролиферативными заболеваниями (МПЗ) позволяет достичь молекулярной ремиссии, полной или частичной, в 30-40% случаев. Целью данного исследования было сравнить эффективность терапии IFNa пациентов с МПЗ с мутацией JAK2V617F и CALR, а также изучить механизм различного противоопухолевого ответа. Исследование носило ретроспективных характер. В результате было показано, что терапия peg-IFNa пациентов с МПЗ является значимо более успешной у пациентов с мутацией JAK2V617F, нежели мутацией гена CALR. Пациенты с JAK2V617F значимо чаще достигали молекулярной ремиссии на фоне проводимой терапии IFNa в сравнении с пациентами с CALR-мутацией (р=0.004). При этом не было выявлено различий в частоте достижения клинико-гематологической ремиссии. Эксперимент in vitro показал, что наблюдалась повышенная регуляция IFNa-стимулированных генов в JAK2V617F-позитивных клетках (мононуклеарах и CD34+ клетках периферической крови) по сравнению с CALR-позитивными клетками. Для достижения одинакового противоопухолевого ответа на терапию IFNa в случаях мутации CALR требовалось введение больших доз IFNa. Кроме того, была отмечена активация JAK1/STAT1 в ответ на терапию IFNa в случаях JAK2V617F-позитивности и отсутствие – в случаи мутации CALR. Было установлено, что IFNa-индуцированное ингибирование факторов роста может быть нейтрализовано применением селективных ингибиторов JAK1 и, наоборот, - может быть усилено при использовании JAK2-ингибиторов. Таким образом, на основании полученных результатов можно заключить, что в клинической практике необходимо использовать более высокие дозы IFNa у больных МПЗ с CALR-мутацией. В данной работе авторы также показали биологическую модель перекрестной реакции JAK2V617F-JAK1/STAT1, результатом которой является «повышенная дифференциальная чувствительность» JAK2V617F-положительных клеток к действию IFNa.  

https://www.nature.com/articles/s41375-018-0295-6